重酒石酸長(zhǎng)春瑞濱脂質(zhì)體的制備及體內(nèi)外評(píng)價(jià).pdf

1、重酒石酸長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine bitartrate)是一種半合成的長(zhǎng)春生物堿類細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，其通過(guò)阻止細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中微管的形成，促使細(xì)胞有絲分裂停止在分裂中期。臨床上被廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、惡性淋巴瘤、晚期卵巢癌的治療。長(zhǎng)春瑞濱在臨床應(yīng)用中具有較強(qiáng)的神經(jīng)毒性，以及引發(fā)骨髓移植、白細(xì)胞下降、胃腸道反應(yīng)等毒副反應(yīng)。本文采用硫酸銨梯度法制備了重酒石酸長(zhǎng)春瑞濱隱形脂質(zhì)體，并通過(guò)體外分析、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、藥動(dòng)

2、以及藥效試驗(yàn)對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行了考察。
　　本文采用高效液相(HPLC)色譜法結(jié)合葡聚糖凝膠柱色譜法考察了脂質(zhì)體的含量以及包封率。通過(guò)考察，該法可以快速準(zhǔn)確的測(cè)定脂質(zhì)體的含量以及包封率。
　　以氫化磷脂、膽固醇以及聚乙二醇2000-二硬質(zhì)酸磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)為膜材，采用硫酸銨梯度法制備重酒石酸長(zhǎng)春瑞濱脂質(zhì)體，考察了硫酸銨濃度、氫化磷脂(HSPC)與藥物質(zhì)量比、氫化磷脂(HSPC)與膽固醇質(zhì)量比、氫化磷脂(HS

3、PC)與DSPE-PEG2000質(zhì)量比、孵育時(shí)間、孵育溫度、均質(zhì)壓力、均質(zhì)次數(shù)等因素對(duì)脂質(zhì)體包封率和粒徑的影響，從而篩選出最佳處方和制備工藝。
　　最佳處方和工藝制備的重酒石酸長(zhǎng)春瑞濱脂質(zhì)體外觀澄清透明，平均粒徑為（88.7±11.2）nm(n=3);包封率為90.71％(n=3);在10％胎牛血清中48h釋放率低于20％，120h釋放完全，具有明顯緩釋作用。
　　細(xì)胞毒性試驗(yàn)表明，重酒石酸長(zhǎng)春瑞濱脂質(zhì)體及其游離藥物在較低濃

4、度下對(duì)4T1細(xì)胞均無(wú)明顯生長(zhǎng)抑制作用，而在較高濃度下，脂質(zhì)體對(duì)4T1細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用優(yōu)于游離藥物，其IC50分別為3.32μg/mL和5.79μg/mL，可見(jiàn)脂質(zhì)體可以增加藥物的細(xì)胞毒性;細(xì)胞壞死和凋亡研究表明，脂質(zhì)體能夠促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。
　　本文建立了HPLC法測(cè)定血漿樣品中重酒石酸長(zhǎng)春瑞濱的濃度的方法，該法能夠快速準(zhǔn)確的分析血漿樣品。藥動(dòng)實(shí)驗(yàn)表明，重酒石酸長(zhǎng)春瑞濱脂質(zhì)體組AUC0→t和t1/2分別是普通注射液組的17.2和3