紫杉醇長循環(huán)脂質(zhì)體的制備及體內(nèi)外評價.pdf

1、紫杉醇(PTX)在臨床上廣泛應(yīng)用于治療乳腺癌、卵巢癌等十幾種癌癥,是最重要的抗癌藥物之一。然而PTX的水溶性極差(不到3μg/mL),紫杉醇注射液(PI)是將PTX溶解在聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和無水乙醇組成的混合溶劑中以達到臨床用藥濃度。由于添加了大量的Cremophor EL在使用過程中易出現(xiàn)嚴重的毒副作用。長循環(huán)脂質(zhì)體作為一種新的藥物遞送系統(tǒng),不但可以降低藥物的毒副作用,而且可以改善藥物的體內(nèi)分布并提高療效。因此

2、,本文以PTX為模型藥物,制各了紫杉醇長循環(huán)脂質(zhì)體(PLL),并進行體內(nèi)外評價,主要研究結(jié)果如下:
　　 1)以包封率等為考察指標,對脂質(zhì)體的處方和工藝進行了篩選優(yōu)化,制備得到了PLL。其最佳處方為:ePC/DSPG/DSPE-PEG2000(83/5/12,w/w),藥脂比1:40,磷脂濃度120 mg/mL;工藝條件為:水化溫度45℃,水化時間45 min,5000 psi均質(zhì)4個循環(huán),擠壓通過80 nm的聚碳酸酯膜3個循環(huán)

3、。
　　 2)PLL為略帶藍色乳光并伴有淺黃色的半透明溶液,包封率約為100％,平均粒徑約為90 nm,藥物含量約為2.5 mg/mL。室溫放置至少24 h穩(wěn)定;稀釋后室溫放置48 h穩(wěn)定;體外釋放緩慢,24 h釋放了不到9％的PTX;血漿穩(wěn)定性良好,24 h藥物滲漏率不到8％;4℃和-20℃保存,6個月內(nèi)穩(wěn)定。即制備得到的PLL體外穩(wěn)定性較好。
　　 3)建立了PLL含量和有關(guān)物質(zhì)檢測的HPLC法。色譜條件為:色譜柱,

4、CAPCELL PAK CN(5μm,4.6 mm*250 mm);流動相,乙腈/水(40/60,v/v);柱溫,30℃;流速:1 mL/min;進樣體積,10μL;檢測波長,227 nm。方法專屬性良好,精密度RSD小于2％,回收率在98～102％之間,經(jīng)過方法學(xué)驗證,該方法符合質(zhì)量研究的要求。
　　 4)Wistar大鼠單次尾靜脈給藥10 mg/kg后,PLL和PI均符合二室模型。PLL的t1/2B和CL分別是PI的1.45

5、倍和0.4倍。因此,與PI相比,PLL的體內(nèi)清除較緩慢,延長了PTX的體內(nèi)循環(huán)時間。
　　 5)最大耐受劑量實驗表明,PI的最大耐受劑量為20 mg/kg;而PLL給藥劑量為40 mg/kg時,老鼠生活狀態(tài)仍然良好,因此,PLL的毒性明顯小于PI,提高了小鼠的耐受性。Lewis肺癌小鼠藥效學(xué)實驗表明,給藥劑量為5、10和20 mg/kg時,PLL組的抑唐率較相同劑量PI組略高,雖然經(jīng)統(tǒng)計學(xué)統(tǒng)計沒有顯著性差異,但是給藥劑量為20