整合的ADMET數(shù)據(jù)庫(PKKB)及簡單預(yù)測規(guī)則的構(gòu)建.pdf

1、不良的藥代動力學(xué)性質(zhì)（吸收、分布、代謝和排泄，ADME）和毒性(T)是導(dǎo)致藥物開發(fā)失敗的主要原因之一，因此在藥物開發(fā)的早期階段對候選藥物分子的ADMET性質(zhì)進(jìn)行評估是至關(guān)重要的。ADMET實(shí)驗(yàn)評估代價(jià)高，周期長，因此發(fā)展可靠的ADMET預(yù)測及虛擬高通量篩選模型具有非常重要的研究意義和重大的應(yīng)用前景。本論文的研究主要目的是構(gòu)建一個(gè)整合的ADMET數(shù)據(jù)信息系統(tǒng)PKKB(PharmacoKineticsKnowledgeBase)，同時(shí)利用P

2、KKB中的數(shù)據(jù)建立一組ADMET性質(zhì)預(yù)測的簡單規(guī)則，以用于大型化合物庫的早期評價(jià)和預(yù)處理。
　　 在論文的第一部分中，我們首先構(gòu)建了一個(gè)整合的ADMET數(shù)據(jù)庫PKKB，其中包含藥物分子的二維和三維化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理信息、實(shí)驗(yàn)或計(jì)算的理化性質(zhì)，以及高質(zhì)量的ADMET性質(zhì)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。目前，PKKB中的ADMET相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)條目已超過10000條，是目前公開發(fā)布的信息量最大的ADMET實(shí)驗(yàn)信息的在線數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)。此外，PKKB中的大部分

3、數(shù)據(jù)已應(yīng)用于由本課題組發(fā)展的ADMET預(yù)測模型。PKKB將不斷地進(jìn)行更新和升級，為研究者提供最新的ADMET數(shù)據(jù)。
　　 在第二部分中，我們建立了一組基于大量數(shù)據(jù)的ADMET性質(zhì)預(yù)測的簡單規(guī)則。這一組規(guī)則是一整套基于化合物結(jié)構(gòu)特征的指導(dǎo)原則，符合規(guī)則的化合物可能具有更好的ADMET特征。本研究所用數(shù)據(jù)均來自文獻(xiàn)和公共的數(shù)據(jù)庫，共計(jì)15935個(gè)不同的化合物，而且這些化合物結(jié)構(gòu)多樣。我們首先計(jì)算了15個(gè)ADMET預(yù)測中常用的分子性質(zhì)