緩釋型藥物載體明膠微球的制備及降解性能研究.pdf

1、大多低分子藥物具有較大刺激性和副作用，較差的藥物緩釋性，在一定程度上影響了其臨床應(yīng)用效果。明膠是一種無毒且可降解的天然高分子材料，制成微球后，其穩(wěn)定性和強(qiáng)度增加。為了更好地開發(fā)利用明膠微球(CGMS)，本文在總結(jié)前期工作的基礎(chǔ)上，探討了各因素對(duì)合成過程和產(chǎn)品性能的影響，并利用現(xiàn)代分析測(cè)試手段對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。分別研究了CGMS在酸環(huán)境和模擬人體消化液環(huán)境中的降解過程，由此推測(cè)其作為載體時(shí)，所負(fù)載藥物的釋放過程。
　　 采用乳化

2、-化學(xué)交聯(lián)法制備CGMS。選取合適的交聯(lián)劑，分別考察了攪拌速度、明膠溶液濃度、水油相比例、體系pH值、乳化劑用量和乳化溫度等因素對(duì)合成工藝的影響。結(jié)果表明，最佳合成工藝：攪拌速度為800r/min，明膠溶液濃度為0.2g/mL，水油比為1:2.5,pH值為4.5，乳化劑用量為2％，乳化溫度為60℃。制備出了平均粒徑為11.3μm，溶脹度為202.13％的CGMS。
　　 通過對(duì)CGMS粒徑大小及分布、溶脹度、表面形態(tài)等進(jìn)行考察，

3、檢測(cè)微球的性能。結(jié)果表明，所制備的CGMS粒徑分布較均勻，性質(zhì)穩(wěn)定，球形較為圓整平滑。
　　 采用雙縮脲法，考察明膠及CGMS在酸環(huán)境中的水解情況。單因素實(shí)驗(yàn)分析表明，適當(dāng)增長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間、升高溫度或減小pH值均有利于明膠或CGMS酸水解反應(yīng)的進(jìn)行，但過高的溫度或過低的pH值會(huì)引起蛋白質(zhì)變性，導(dǎo)致水解程度減緩。正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，各因素對(duì)CGMS酸水解的影響程度依次為，時(shí)間＞溫度＞pH值。同時(shí)實(shí)驗(yàn)還表明，相同條件下，明膠的水解反應(yīng)較C

4、GMS更為徹底，這也驗(yàn)證了由于交聯(lián)結(jié)構(gòu)的存在，CGMS的穩(wěn)定性高于明膠。
　　 對(duì)水解過程的各項(xiàng)指征分析可知，CGMS的酸水解過程以3～4h間為分界，前期微球基本維持較為穩(wěn)定的聚合結(jié)構(gòu)，粒徑變化較小，隨反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，CGMS的骨架結(jié)構(gòu)開始溶蝕，粒徑明顯減小。
　　 采用雙縮脲法，考察不同交聯(lián)劑用量的CGMS在NE胃液和NE腸液中的降解情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CGMS在二者中的降解程度均與反應(yīng)時(shí)間成正比，且由于明膠的降解相對(duì)

5、CGMS更容易，在相同條件下，交聯(lián)劑用量少的CGMS降解程度大于交聯(lián)劑較多的CGMS。
　　 模擬人體消化環(huán)境，采用雙縮脲法，考察明膠和不同交聯(lián)劑用量的CGMS在人工模擬胃液和人工模擬腸液中的降解情況。結(jié)果表明，交聯(lián)劑的用量對(duì)CGMS在介質(zhì)中的降解效果影響較大。交聯(lián)劑用量過多或過少時(shí)制備出的CGMS，在這兩種介質(zhì)中降解時(shí)，會(huì)在反應(yīng)前期出現(xiàn)降解程度過快,或體系內(nèi)微球粘連而使降解程度明顯減弱的現(xiàn)象，當(dāng)用作藥物載體時(shí)，容易造成藥物的突

6、釋或浪費(fèi)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，交聯(lián)劑用量為1mL時(shí)所制備的CGMS,在人工模擬胃液和人工模擬腸液中，其降解程度均隨反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行而不斷增大,且反應(yīng)較為均勻，有較為理想的降解效果。作為藥物載體時(shí)，有望減緩負(fù)載藥物的突釋現(xiàn)象。
　　 實(shí)驗(yàn)同時(shí)表明，人工模擬腸液對(duì)CGMS的降解能力高于人工模擬胃液，由此可以推測(cè)，用于藥物載體時(shí)，當(dāng)載藥微球由胃進(jìn)入腸后，降解反應(yīng)仍可繼續(xù)進(jìn)行，從而有利于負(fù)載藥物的充分釋放與利用，在一定程度上延長(zhǎng)給藥時(shí)間,增強(qiáng)藥