利福平微球-原位凝膠復(fù)合緩釋載體的研究.pdf

1、本研究的目的在于建立經(jīng)纖維支氣管鏡肺部介入治療的藥物緩釋載體,以期達(dá)到提高藥物在肺部的滯留性,使藥物緩慢、持續(xù)的釋放,達(dá)到減少給藥次數(shù),提高患者順應(yīng)性的目的。
　　 本文首先系統(tǒng)地考察了模型藥物利福平(Rifampicin:RFP)的理化性質(zhì),具體研究了利福平的水溶性、油/水分配系數(shù),對(duì)光、濕穩(wěn)定性以及利福平的溶液穩(wěn)定性,根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,較為系統(tǒng)地研究了影響利福平溶液穩(wěn)定性的因素,并篩選出1％EDTA-2Na+1％Na2SO3作為

2、抗氧化劑,保證其水溶液在24h內(nèi)穩(wěn)定,為下一步評(píng)價(jià)制劑特性的研究提供依據(jù)。
　　 其次以聚乳酸-羥基乙酸(poly(lactic-co-glycolic acid):PLGA)為輔料,采用乳化-液中干燥法制備了1μm和140μm兩種粒徑的RFP-PLGA微球,其載藥量分別是(2.47±0.12)％、(26.28±0.80)％,包封率分別為(4.54±0.18)％、(69.63±3.64)％,通過粒徑分布、差示掃描熱量法、電子掃描

3、顯微鏡對(duì)微球進(jìn)行表征,體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示1μm微球11天釋放較完全,140μm微球30天釋放35％。
　　 制備了溫度敏感型、離子敏感型、溫度-離子雙敏型原位凝膠,通過凝膠黏度、體外溶蝕率、體內(nèi)滯留時(shí)間等因素對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化后,采用凝膠溶液直接高壓滅菌的方法,制得了無菌原位凝膠系統(tǒng)。通過對(duì)家兔肺部安全性初步評(píng)價(jià),篩選出在制備的幾種原位凝膠體系中安全性最好的離子敏感型原位凝膠系統(tǒng)。
　　 本文最后制備了RFP-PLGA微球與離

4、子敏感型原位凝膠的復(fù)合緩釋載體,采用熒光活體成像技術(shù)對(duì)復(fù)合緩釋載體的體內(nèi)滯留性進(jìn)行評(píng)價(jià),結(jié)果顯示1μmRFP-PLGA微球-離子敏感型原位凝膠復(fù)合緩釋載體在小鼠體內(nèi)的滯留時(shí)間為21-28天。進(jìn)一步采用改良后的肺泡灌洗技術(shù)(broncho alveolar lavage:BAL)提取肺部局部游離藥物,高效液相色譜(High Performance LiquidChromatography:HPLC)法測(cè)定大鼠肺部藥物濃度,評(píng)價(jià)藥物在體釋放