超支化聚磷酸酯的合成、功能化及載藥應(yīng)用.pdf

1、超支化聚合物具有大量末端官能團、內(nèi)部空腔、良好溶解性、合成方法簡單等優(yōu)點，在生物醫(yī)學領(lǐng)域尤其在藥物輸送方面具有重要的應(yīng)用價值。然而，設(shè)計和合成具有良好生物相容性和生物可降解性的超支化聚合物，并進一步構(gòu)筑智能響應(yīng)型的納米藥物輸送系統(tǒng)以提高腫瘤的治療效果，依然面臨巨大挑戰(zhàn)。針對這一問題，本論文將超支化聚合物獨特的優(yōu)勢和聚磷酸酯材料的優(yōu)異生物相容性和生物可降解性相結(jié)合，以材料設(shè)計、合成為立足點，成功制備了一系列符合藥物載體要求的功能性超支化聚

2、磷酸酯，并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了一系列具有靶向和環(huán)境刺激響應(yīng)性的納米載藥系統(tǒng)，詳細評價了載藥系統(tǒng)的有效性。論文工作主要分為兩部分，一是通過分子設(shè)計合成了一系列分子骨架中交替分布著親水性磷酸酯鏈段和疏水性雙硫鍵（或硒醚鍵、雙硒鍵）的超支化聚磷酸酯，研究了該類聚合物在水中的自組裝以及組裝體的環(huán)境刺激響應(yīng)性，并進一步構(gòu)建了針對細胞內(nèi)微環(huán)境具有響應(yīng)的智能藥物輸送載體。二是基于超支化聚磷酸酯的末端改性，設(shè)計合成了一系列具有兩親性的超支化多臂共聚物，并進

3、一步研究了上述共聚物在水中的自組裝以及組裝體的生物相容性、生物可降解性，同時還研究了利用相關(guān)組裝體構(gòu)筑載藥體系時其細胞攝取和體外抗腫瘤效果。論文的具體研究工作可分為如下六個部分:
　　 1、由于聚合物的拓撲結(jié)構(gòu)對其性能影響巨大，因此制備具有特定拓撲結(jié)構(gòu)的聚合物一直是高分子化學領(lǐng)域的研究熱點。第一部分報道了一種調(diào)控聚磷酸酯拓撲結(jié)構(gòu)的簡便方法，即通過調(diào)節(jié)環(huán)狀磷酸酯單體的側(cè)基，經(jīng)陰離子型開環(huán)聚合反應(yīng)可制備具有不同拓撲結(jié)構(gòu)的聚磷酸酯，例

4、如線型/線型嵌段、星狀/星狀嵌段以及超支化/超支化多臂嵌段聚磷酸酯等。這一方法為制備滿足生物醫(yī)用所需具有各種拓撲結(jié)構(gòu)聚磷酸酯材料提供了一種新途徑。
　　 2、大分子自組裝前驅(qū)體主要包括兩親性的線型嵌段共聚物和樹枝狀嵌段共聚物，而兩親性均聚物的自組裝則鮮有報道。第二部分通過一種功能性單體的自縮合開環(huán)聚合制備得到兩親性超支化均聚物，疏水性雙硫鍵基團和親水性磷酸酯鏈段交替分布于其分子骨架中，從而實現(xiàn)了均聚物在水中的自組裝。該均聚物自組

5、裝得到的膠束具有獨特的多核/殼結(jié)構(gòu)，且尺寸分布均一，并可將所負載的疏水性藥物分子快速地輸送到腫瘤細胞的細胞核中，從而高效抑制腫瘤細胞的增殖。均聚物的自組裝不僅拓展了大分子自組裝的研究領(lǐng)域，而且為構(gòu)建新型高效的藥物輸送體系提供了一種新思路。
　　 3、構(gòu)建對腫瘤細胞的特異性能夠做出響應(yīng)并具有靶向給藥功能的藥物輸送系統(tǒng)是當前腫瘤化療中所面臨難題之一。第三部分針對腫瘤細胞內(nèi)具有高表達水平活性氧這一特性，提出一種構(gòu)筑具有氧化響應(yīng)性藥物輸

6、送系統(tǒng)的新策略，即在腫瘤細胞內(nèi)活性氧的作用下，藥物載體能快速解組裝，并釋放出所負載的藥物分子，實現(xiàn)靶向給藥?；谶@一思路，設(shè)計合成了骨架結(jié)構(gòu)中含交替分布的疏水性硒醚鍵和親水性磷酸酯鏈段的兩親性超支化聚合物，通過其在水中的自組裝形成藥物載體。這種含硒藥物載體不僅能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的靶向輸送，其自身也同時具有優(yōu)異的抗腫瘤效果。
　　 4、大分子藥物（如蛋白質(zhì)、多肽、抗體和核酸等）使用中存在穩(wěn)定性差、生物半衰期短等問題，使用中常常需要借助藥

7、物輸送載體來提高其在體內(nèi)的穩(wěn)定性和循環(huán)周期。第四部分提出了大分子藥物自輸送的新概念，即大分子藥物除了治療功能外，本身還具備載體功能，能有效地自我輸送到病灶部位。該大分子藥物的分子骨架中含有交替分布的疏水性雙硒鍵和親水性磷酸酯單元，可在水中自組裝形成穩(wěn)定的納米膠束，并借助高通透高滯留(EPR)效應(yīng)將自身輸送到腫瘤部位。同時，這種納米膠束還能負載并輸送其他客體分子（如顯影試劑、藥物等），為癌癥的診斷和聯(lián)合給藥提供了新方法。
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8、、第五部分設(shè)計合成了一種含有大量末端羥基，且具有優(yōu)異生物相容性和生物可降解性的水溶性超支化聚磷酸酯，并通過末端改性制備了兩親性超支化共聚物。當疏水末端為抗腫瘤藥物時，可得到一種多功能抗腫瘤聚合物前藥，其不僅能在病灶部位快速釋放出原藥，而且載體本身也能通過降解排除到體外。當疏水末端為十六烷基鏈時，則得到一種仿磷脂超支化聚合物，其由一個親水的超支化聚磷酸酯頭和多條疏水的烷基鏈尾組成。這種兩親性仿磷脂超支化聚合物在水中能自組裝形成納米膠束。這

9、類膠束具有良好的生物相容性，可封裝疏水藥物，并將藥物有效地輸送到腫瘤細胞內(nèi)，達到抑制腫瘤細胞增殖的效果。
　　 6、聚合物膠束用作納米藥物載體的最基本要求是:所用聚合物應(yīng)具有良好的生物相容性和生物可降解性。但是由不同親水鏈段和疏水鏈段組成的傳統(tǒng)兩親性嵌段共聚物，很難同時滿足具有良好生物相容性和生物可降解性的要求。第六部分通過簡單調(diào)節(jié)聚磷酸酯的側(cè)基，實現(xiàn)了聚磷酸酯的拓撲結(jié)構(gòu)、親疏水性以及環(huán)境響應(yīng)性的調(diào)控，即可得到兩親性超支化多臂共