類維A酸糖基衍生物的合成與結(jié)構(gòu)表征研究.pdf

1、類維生素A在脊椎動(dòng)物的生長(zhǎng)、發(fā)育、促進(jìn)細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育、視覺、免疫反應(yīng)以及繁殖等過程中發(fā)揮十分重要的作用。類維生素A的兩種重要化合物——全反式維A酸(2，ATRA)和異維A酸(3，13-c-RA)已臨床用于治療皮膚病和某些癌癥。類維A酸受體(RAR)和類維A酸X受體(RXR)是配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子，研究表明類維生素A是通過與之結(jié)合并激活受體而表現(xiàn)活性并發(fā)揮作用的。遺憾的是，類維生素A因在高劑量使用時(shí)毒性太強(qiáng)，而難以發(fā)揮其在高級(jí)哺乳動(dòng)物癌

2、癥預(yù)防方面的實(shí)際價(jià)值。因而尋找具有更高治療效果的類維生素A衍生物引起人們的極大興趣。糖類是自然界廣泛存在的一大類具有生物活性的分子，它們參與了許多重要的生理和病理等過程。糖基化修飾可以顯著降低某些天然藥物的毒性并改善其吸收，因而目前合成糖基化合物來修飾天然藥物已成為藥物化學(xué)發(fā)展的一個(gè)重要領(lǐng)域。 為降低類維A酸的毒性、提高其藥物活性，尋找有更好治療效果和選擇性的類維A酸衍生物，本論文通過引入糖基對(duì)它們進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，采用三種不同方

3、法合成了九個(gè)尚未見文獻(xiàn)報(bào)道的類維A酸糖衍生物，即異維A酸糖基衍生物(6a～6d，9a，17a，17b，21)和4-羰-異維A酸糖基衍生物(7)。 方法一是在氫氧化鉀存在下，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)做相轉(zhuǎn)移催化劑，將溴代-O-乙?；咸烟?5a)、溴代-O-乙酰基木糖(5b)、溴代-O-乙?；樘?5c)和溴代-O-乙?；溠刻?5d)分別與異維A酸反應(yīng)制得1-O-異維A酰-乙?；鶈翁?6a，6b)和1-O-異維A酰-乙?；?/p>

4、二糖(6c，6d)，收率為53～65％。該相轉(zhuǎn)移催化法具有反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單和立體選擇性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。糖酯6a用二氧化錳氧化即得到1-O-(4-羰-異維A酰)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(7)，產(chǎn)率為66.5％。 方法二是將異維A酸和1，2：3，4-二異丙叉基半乳糖(8a)在二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下酯化得到6-O-異維A酰-1，2：3，4-二異丙叉基半乳糖(9a)，

5、收率為73％。在考察了多個(gè)不同反應(yīng)條件的基礎(chǔ)上，建立了以二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)為脫水劑、4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑合成異維A酸酯的條件溫和的合成方法。 方法三是分別從葡萄糖和半乳糖出發(fā)，經(jīng)過乙?；寤?、糖苷化、還原、酯化等反應(yīng)步驟，合成得到3種糖苷的異維A酸衍生物(17a，17b，21)。其中，在糖苷化反應(yīng)步驟中改用4-二甲氨基吡啶(DMAP)做相轉(zhuǎn)移催化劑，同其它方法相比具有產(chǎn)率更高、后處理更簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。