基于功能性聚環(huán)氧乙烷(PEO)藥物載體的設計合成.pdf

1、本論文主要研究了具有良好水溶性和生物相容性的功能性聚環(huán)氧乙烷（PEO）在藥物載體方面的應用。論文工作包括基于PEO的甲氨蝶呤大分子藥物和還原敏感可逆交聯(lián)的聚合物膠束阿霉素載體兩部分：
　　在第二章中我們設計制備了一系列具有良好水溶性、生物相容性、無毒且無免疫原性的低分散性的功能性PEO，并合成得到三類不同的甲氨蝶呤大分子藥物。不像傳統(tǒng)的線性大分子PEO只有端基包含一到兩個可修飾的位點，這種通過陰離子開環(huán)聚合的方式使烯丙基縮水甘油醚

2、（AGE）和環(huán)氧乙烷（EO）共聚得到的功能性PEO-g-Allyl含有很多可反應的烯丙基（Allyl）官能團。通過含巰基化合物和側鏈烯丙基上的雙鍵的邁克爾加成反應可以引入羧基或氨基等可再修飾的活性基團，然后再與甲氨蝶呤偶聯(lián)制備PEO大分子藥物PEO-g-MTX。我們合成了兩類甲氨蝶呤大分子藥物，一種是通過修飾甲氨蝶呤的蝶呤環(huán)上的氨基得到的大分子藥物PEO-g-MTX(COOH)，MTX的含量分別為5.2和13.9wt.％；另一種是通過修

3、飾甲氨蝶呤的谷氨酸鏈上的羧基得到的PEO-g-MTX(NH2)，MTX的含量從4.9到14.6wt.%。這些大分子藥物均可以單分子溶解于緩沖溶液中。體外細胞毒性試驗（MTT）結果表明，通過MTX的胺基偶聯(lián)的大分子藥物PEO-g-MTX(COOH)的活性要比通過MTX羧基偶聯(lián)的PEO-g-MTX(NH2)的高很多，而且對HeLa、KB和A549細胞的細胞毒性均較強，有的甚至優(yōu)于小分子自由藥物MTX。例如在HeLa細胞中二者的毒性差異達10

4、0多倍。在上述大分子藥物的基礎上，我們還合成了含有葉酸靶向的大分子藥物PEO-g-MTX/FA，發(fā)現(xiàn)其對葉酸受體高表達細胞（如KB和HeLa細胞）的靶向作用，例如PEO-g-MTX/FA對KB細胞毒性是非靶向的PEO-g-MTX(COOH)的6倍多，但在葉酸受體成陰性的NIH3T3細胞中，二者毒性沒有明顯區(qū)別；而大量自由葉酸存在時的抑制作用也證實了葉酸與癌細胞表面高表達的FR的特異性結合促進了帶有葉酸的大分子進入細胞內。
　　在第

5、三章中我們利用第二章設計制備的功能性聚環(huán)氧乙烷（PEO-g-allyl）及其胺基衍生物PEO-g-NH2、通過與硫辛酸的酰胺化反應得到側鏈帶有硫辛酸的雙親性聚合物PEO-g-LA。其在水中可以自組裝成粒徑在160nm左右的膠束。在催化量的1,4-二巰基蘇糖醇（DTT）的作用下，膠束內硫辛酸中的雙硫鍵可以發(fā)生重組而實現(xiàn)膠束的交聯(lián)。交聯(lián)的膠束穩(wěn)定，可在PB溶液中長期保持不變，在大量的有機溶劑中粒徑只是發(fā)生溶脹，而未交聯(lián)的膠束則很快被破壞。然