天然產(chǎn)物補(bǔ)骨脂酚、Penicillide類似物及E型氟代烯烴合成研究.pdf

1、本文主要完成了天然產(chǎn)物補(bǔ)骨脂酚及其對(duì)映體的不對(duì)稱合成、天然產(chǎn)物Penicillide類似物的合成以及E型氟代烯烴合成方法的初步研究三部分工作。本研究主要內(nèi)容包括：
　?、盘烊划a(chǎn)物補(bǔ)骨脂酚及其對(duì)映體的不對(duì)稱合成。補(bǔ)骨脂酚屬于酚萜類化合物，是常用中藥補(bǔ)骨脂中揮發(fā)油的主要成分，于1966年從補(bǔ)骨脂種子中首次分離得到。研究表明，補(bǔ)骨脂酚在治療糖尿病、肝硬化、乳腺癌等疾病方面具有潛在的開發(fā)價(jià)值，尤其是利用補(bǔ)骨脂酚的雌激素樣作用治療雌激素缺乏

2、引起的疾病，已經(jīng)引起藥學(xué)界的廣泛關(guān)注。開展對(duì)補(bǔ)骨脂酚的不對(duì)稱合成研究，對(duì)進(jìn)一步研究該類天然產(chǎn)物的生物活性具有重要意義。補(bǔ)骨脂酚具有一個(gè)全碳手性季碳中心，在結(jié)構(gòu)上具有獨(dú)特性。本文從一個(gè)具有多樣性合成用途的全碳手性季碳砌塊（化合物5）出發(fā)，利用Fe3+催化的偶聯(lián)反應(yīng)得到關(guān)鍵的共同中間體12'，隨后，經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)，分別得到了補(bǔ)骨脂酚及其對(duì)映體。此工作為補(bǔ)骨脂酚及其對(duì)映體的不對(duì)稱合成提供了新的簡(jiǎn)明方法，為該類化合物的進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾與構(gòu)效關(guān)系研究

3、奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)展現(xiàn)了全碳手性季碳砌塊（化合物5）在合成上的多樣性用途。
　?、铺烊划a(chǎn)物Penicillide類似物的合成。天然產(chǎn)物Penicillide是于1974年從真菌類物質(zhì)中首次提取分離出來(lái)的，它具有較強(qiáng)的CETP（膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）抑制活性，具有治療心血管疾病的潛在用途。近年來(lái)拜耳公司的研究人員對(duì)Penicillide進(jìn)行一系列衍生化發(fā)現(xiàn)了活性更佳的化合物G，這促使我們對(duì)其作進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和改造，以期發(fā)現(xiàn)新一類的CETP

4、抑制劑。探索了對(duì)Penicillide基本骨架的改造:將內(nèi)酯母環(huán)改造成內(nèi)酰胺環(huán)，同時(shí)嘗試將八元內(nèi)酰胺環(huán)擴(kuò)展為九、十元內(nèi)酰胺環(huán)。由于該類內(nèi)酰胺型的基本骨架尚未有合成報(bào)道，因此該項(xiàng)工作具有一定挑戰(zhàn)性。采用Ullmann反應(yīng)和Aza-Wittig反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟來(lái)實(shí)現(xiàn)片段的對(duì)接與內(nèi)酰胺環(huán)的構(gòu)建。目前已經(jīng)成功應(yīng)用Aza-Wittig反應(yīng)于五氟苯酯化合物56(n=1)，得到化合物57(n=1)，實(shí)現(xiàn)了含N母環(huán)(n=1)的構(gòu)建。此部分工作為后續(xù)的結(jié)

5、構(gòu)改造奠定了基礎(chǔ)。
　　⑶E型氟代烯烴合成方法的初步研究。E型氟代烯烴作為酰胺鍵的電子等排體，在模擬肽類的研究中有著廣泛的應(yīng)用。從熱力學(xué)性角度判斷，Z型氟代烯烴比E型氟代烯烴更穩(wěn)定，故立體選擇性地合成E型氟代烯烴具有一定挑戰(zhàn)性，目前所報(bào)道的高立體選擇性的合成方法很少。利用環(huán)合烯烴復(fù)分解(RCM)反應(yīng)立體專一性構(gòu)建E型氟代烯烴，獲得了有價(jià)值的結(jié)果。鹵原子的強(qiáng)吸電子性及易離去特性，使得鹵代烯烴參與烯烴復(fù)分解反應(yīng)的難度較大，其中以氟代烯