高分子鉑藥載體的開發(fā)與應(yīng)用.pdf

1、化學(xué)藥物治療與手術(shù)切除、放射性治療一起，統(tǒng)稱癌癥的三大療法。在眾多化療藥物中，鉑配合物抗癌藥占有重要的地位，其每年的使用量占全部抗癌藥的一半以上，真可謂量大面廣。其中臨床用量相對(duì)較多的鉑類藥物是順鉑。順鉑是一種非細(xì)胞周期特異性抗癌藥物，能與DNA結(jié)合形成交叉鍵，破壞DNA的復(fù)制功能，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。它具有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用，與多種抗腫瘤藥具有協(xié)同作用，且無交叉耐藥問題，廣泛用于卵巢癌，前列腺癌，睪丸癌，肺癌，鼻咽癌，食道癌，惡性淋巴瘤，乳

2、腺癌等實(shí)體腫瘤的治療。2000年我國(guó)正式將順鉑列入基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄，是老百姓真正用得起的抗癌藥。然而，順鉑的水溶性低，重度消化道反應(yīng)，骨髓抑制，聽神經(jīng)毒性以及對(duì)腎臟的損傷不可逆等問題嚴(yán)重限制其發(fā)展。有關(guān)降低其毒副作用的研究自1969年開始發(fā)現(xiàn)順鉑的抗癌活性以來就從未停止過。上世紀(jì)末先后開發(fā)出了以卡鉑，奧沙利鉑為代表的新型二價(jià)鉑抗癌藥物，相對(duì)減輕了毒副反應(yīng)，并獲得良好的臨床療效。
　　傳統(tǒng)的小分子藥物包括金屬鉑類藥物在體內(nèi)擴(kuò)散分

3、布，容易被代謝清除，從而造成體內(nèi)藥物濃度的波動(dòng)，以及帶來很多毒副作用。近年來，人們提出高分子-藥物配合體(polymer-drug conjugate)能改善抗癌藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為。高分子藥物由于可以在藥物到達(dá)目的地前保護(hù)藥物，也能提高藥物的理化穩(wěn)定性，同時(shí)在一定程度上減小藥物對(duì)于正常組織的破壞作用等優(yōu)點(diǎn)而得到了廣泛的關(guān)注。大分子藥物(Polymer conjugate drug)或者是大分子前藥(Polymer-prodrug

4、)將藥物接在大分子上，用高分子作為載體負(fù)載藥物，在到達(dá)腫瘤部位后，藥物與高分子分離，發(fā)揮療效。高分子鍵合藥從提出概念到現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究，然而高分子鉑類藥物至今還未有系統(tǒng)性的工作出現(xiàn)。
　　本文從小分子鉑類藥物的構(gòu)效關(guān)系以及高分子藥物鍵合技術(shù)相結(jié)合的觀點(diǎn)出發(fā)，設(shè)計(jì)合成了一個(gè)小分子鉑類藥物以及功能化的生物可降解高分子，隨后將小分子金屬鉑類藥物成功的鍵合到高分子上，并對(duì)高分子鉑類藥物的理化性能、抗癌活性進(jìn)行了一系列的表征，其主要

5、工作如下:
　　(1)合成了一種小分子鉑類藥物，鉑(Ⅱ)，并通過紅外證實(shí)了它們的結(jié)構(gòu);
　　(2)合成了功能化的生物可降解高分子，其中高分子側(cè)鏈帶單羧基、并成功合成了其熒光標(biāo)記的高分子;并通過核磁、GPC等證實(shí)了這些高分子的結(jié)構(gòu);
　　(3)成功的通過單羧基絡(luò)合的方式將鉑(Ⅱ)藥物負(fù)載到高分子上，形成了高分子-鉑(Ⅱ)類藥物，其中高分子做為鉑(Ⅱ)的離去基團(tuán)。該高分子鉑(Ⅱ)絡(luò)合物可以在水溶液中自組裝為納米粒子，通過T