基于ROS治療腫瘤的關(guān)鍵問題--ROS與其劑量效應(yīng)的探討.pdf

1、基于ROS治療腫瘤是抗癌的一種新思路，目前被認為有可能成為腫瘤治療的一種基本手段。與正常細胞相比，腫瘤細胞處于相對較高的氧化還原態(tài)，因此通過升高細胞ROS水平（促進ROS生成或/和抑制ROS清除）可使腫瘤細胞先于正常細胞達到ROS死亡閾值，進而死亡。在基于ROS的治療假說中，ROS被認為是一種選擇性殺傷腫瘤細胞的有效手段。劑量-效應(yīng)關(guān)系是藥物治療學(xué)中最基本的治療原則，而ROS劑量與細胞毒性之間是否存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，目前尚無報道。因此，

2、我們開展該項研究進行ROS與其劑量效應(yīng)關(guān)系的探討。
　　在本研究中，我們隨機選擇了4種腫瘤細胞系(4T1、Bcap37、Hela、HepG2)和4例原代結(jié)直腸腫瘤細胞，利用不同氧化還原劑改變腫瘤細胞ROS水平，研究ROS改變對腫瘤細胞生長增殖的影響，進而分析ROS水平與其細胞毒性之間的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，異硫氰酸苯乙酯(PEITC)和蓽茇酰胺(PL)在升高腫瘤細胞ROS水平的同時導(dǎo)致細胞死亡;而與PEITC和PL相比，乳酸(LA)引

3、起更高的ROS水平卻不殺傷細胞;L-丁硫氨酸-亞砜亞胺(L-BSO)比PEITC、PL能更有效地降低細胞內(nèi)GSH含量、更顯著地升高ROS水平，卻允許細胞進行性增殖。這些結(jié)果提示腫瘤細胞增殖或死亡與ROS水平高低或GSH含量多少之間無明顯相關(guān)性。為進一步驗證細胞死亡與ROS是否相關(guān)，我們通過還原劑氮乙酰半胱氨酸(NAC)和SOD-CAT類似物(EUK8、EUK134)降低PEITC、PL等藥物升高的ROS后，觀察細胞增殖或死亡情況。實驗結(jié)

4、果表明NAC(4mM)可逆轉(zhuǎn)PEITC、多柔比星(Dox)或三氧化二砷(ATO)升高的ROS，但不能阻斷它們導(dǎo)致的細胞死亡;而相反，NAC(4mM)不能逆轉(zhuǎn)PL升高的ROS，卻可完全阻斷其導(dǎo)致的細胞死亡;EUK8、EUK134均可逆轉(zhuǎn)上述藥物升高的ROS，但均不能阻斷藥物導(dǎo)致的細胞死亡。這說明細胞死亡與否與ROS高低之間不存在相關(guān)性。最后，我們在原代結(jié)直腸腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)，LA在顯著升高腫瘤細胞ROS水平的同時并不殺傷腫瘤細胞;而與LA相