webex抗抑郁劑劑量效應(yīng)關(guān)系

1、抗抑郁劑劑量和臨床效益,主題演講嘉賓：郭光全主任,,,主　要　內(nèi)　容,概述：藥物量效關(guān)系決定藥物療效的主要因素臨床實(shí)踐中劑量的調(diào)整,Definitions of Response and Remission,％量表減分,,目前抗抑郁治療的臨床效果,30–45% 痊愈10–20% 有效但有殘留癥狀15% 部分有效25% 無效7–15% 不耐受,Depression in Primary Care, Vol. 2. Treatm

2、ent of Major Depression. Rockville, MD: US Dept. of Health and Human Services, AHCPR Publication No. 93-0550, 1993.,一項(xiàng)36項(xiàng)有關(guān)抑郁癥療效的研究結(jié)果分析很多患者治療無效或僅部分有效,概述：有效率為什么不高？,劑量不足治療時(shí)間不夠長誤診（如雙相障礙）共患其他精神障礙（如藥物濫用,OCD,PTSD）共患其他軀體疾?。?/p>

3、如甲減、高血壓、糖尿?。┌榫癫⌒蕴卣魉幬锎x動力學(xué)因素導(dǎo)致血藥濃度變化：藥物相互作用合用代謝誘導(dǎo)劑快/慢代謝,Maurizio Fava, Next-Step Pharmacological Strategies in Resistant Depression present in 2005,概述：藥物量效關(guān)系,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotoni

4、n Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. www.preskorn.com,Css ＝Steady-state drug concentration,主要內(nèi)容,概述：藥物量效關(guān)系決定藥物療效的主要因素臨床實(shí)踐中劑量的調(diào)整,決定藥物療效的因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Select

5、ive Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. www.preskorn.com,,Hyttel 1994，Sanchez and Hyttel 1999,西酞普蘭對5-HT再攝取的抑制常數(shù)Ki小，對NE再攝取的抑制常數(shù)Ki最大，即對5-HT再攝取有抑制的選擇性最高。,SSRIs對NE/5-HT的選擇性,決定藥物療

6、效的因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. www.preskorn.com,,SSRIs的藥代動力學(xué),Van Harten. Clin Pharmacokinet, 1993.Preskorn. Clin Ph

7、armacokinet, 1997.Preskorn. J Clin Psychiatry, 1993.,,由表可知氟西汀、氟伏沙明及帕羅西汀均呈非線性藥動學(xué)當(dāng)劑量逐步上升時(shí)將導(dǎo)致血藥濃度不成比例地增加易發(fā)生不良反應(yīng),故需TDM,而西酞普蘭則否;當(dāng)然SSRIs最好進(jìn)行TDM,建立治療窗。,,決定藥物療效的因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reupt

8、ake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. www.preskorn.com,,不同人群對于劑量的反應(yīng)不同,,SHELDON H. PRESKORN,Journal of Practical Psychiatry and Behavioral Health, Nov 1996, 364-367,敏感人群,難治人群,,合適的劑量：療效和毒性反應(yīng)的平衡

9、,SHELDON H. PRESKORN,Journal of Practical Psychiatry and Behavioral Health, May 1996, 172-179,,,療效不佳,最佳選擇,過多不良反應(yīng),劑量和清除率：影響臨床效應(yīng)的重要因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, O

10、K: Professional Communications, Inc; 1996. www.preskorn.com,,,西酞普蘭：劑量濃度線性關(guān)系良好,Marcelo M. Gutierrez, et al, Forest Laboratories, Inc., New York ACNP 1997,藥物體內(nèi)過程：藥動學(xué)與藥代學(xué),,P450酶：對藥物代謝的影響,CYP 450 酶,底物,,代謝,,正常清除，排出體外,決定藥物療效的三

11、因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. www.preskorn.com,,患者的生物學(xué)特征和劑量的關(guān)系,遺傳：家族中有抑郁癥病史的患者劑量相對偏大年齡：老年人、兒童應(yīng)該從低劑量開始共?。喊殡S其他精神疾病如強(qiáng)迫

12、障礙、人格障礙者往往需要較大劑量環(huán)境：軀體內(nèi)環(huán)境，是否有服用其他可能有影響的藥物和食物，是否有可能發(fā)生藥物相互作用（DDI)或食物藥物相互作用(FDI）？,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. www.preskor

13、n.com,決定藥物療效的三因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. www.preskorn.com,合理的劑量和血藥濃度是治療中達(dá)到理想臨床效果的基礎(chǔ),主要內(nèi)容,概述：藥物量效關(guān)系決定藥物療效的主要因素臨床

14、實(shí)踐中劑量的調(diào)整,繼續(xù)增加劑量？換藥治療？增效治療？,http://www.thecarlatreport.com/index.asp?page=wp3152007185537,足量足程的治療是必須的！,使用SSRI 治療無效：下一步應(yīng)該怎么辦？,《中國精神障礙防治指南》推薦足量足程治療,《中國精神障礙防治指南》 衛(wèi)生部疾病控制司 中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會 北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所 中國疾病預(yù)防控制中心精神衛(wèi)生中心 2003.8,,

15、劑量不充分可能的原因,醫(yī)生對于抗抑郁劑缺乏經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生對于藥物安全性缺乏自信醫(yī)生過于遷就患者患者過于敏感，耐受性低患者依從性低藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重,劉鐵榜，《抗抑郁劑臨床應(yīng)用和的幾個(gè)基本問題》，《新醫(yī)學(xué)》 2004年10月第35卷第10期,增加劑量為什么會提高療效？,定義使用一種特定抗抑郁藥的推薦劑量甚至以上劑量原理:在快代謝者中，增加實(shí)現(xiàn)足夠血藥濃度水平的機(jī)會獲得不同的神經(jīng)化學(xué)效應(yīng) (例如，從相對5-羥色胺能選擇性的抗抑郁藥

16、的低劑量開始時(shí)到雙重作用藥物的高劑量)部分藥物屬于線性藥代動力學(xué)，加量即可獲得更大的療效，例如：喜普妙（西酞普蘭）,增加劑量要考慮安全性！,在開放性研究中，高劑量的MAOIs和TCAs已被證實(shí)有效，但其副作用是一個(gè)棘手的問題1 高劑量SSRIs相對易于耐受，因而其應(yīng)用相對更為普遍2,1. Rosenbaum JF et al; in: Gabbard GO (Ed.) Treatment of Psychiatric Disorde

17、rs: Third Edition, American Psychiatric Press, Washington; 2001. p. 1307-1388.2. Fredman SJ et al. Journal of Clinical Psychiatry. 2000; 61:403-407.,8周SSRI治療無效和部分有效者增加劑量痊愈率更高,8周SSRI治療部分有效者：增加劑量是的進(jìn)一步治療的首選策略,充足的劑量是抗

18、抑郁治療的根本保證,,The Canadian Journal of Psychiatry June 2001,加拿大的《抑郁癥臨床治療指南》提示：充足的劑量是抗抑郁治療的保證！,?？漆t(yī)院中喜普妙®的常用劑量,Data source: Voting system result 2007,綜合醫(yī)院中喜普妙®的常用劑量,Data source: Voting system result 2007,增加劑量: 首選策略,在

19、Star*D研究給我們的啟示1 ：有關(guān)劑量調(diào)整規(guī)定：“強(qiáng)制性的”劑量調(diào)整以實(shí)現(xiàn)臨床痊愈，直至達(dá)到推薦劑量的上限 (例如西酞普蘭20-60 mg/day)Level I 西酞普蘭平均劑量41.8mg(SD16.8mg)國內(nèi)的5052例研究證實(shí)2:西酞普蘭劑量(28. 5 ± 10. 9)mg/d,1.Trivedi et al., Am J Psychiatry, 163(1):28-40, 20062.司天梅等，中華

20、精神科雜志 2005年11月第38卷第4期,西酞普蘭治療抑郁癥的療效及安全性的多中心臨床研究,入組標(biāo)準(zhǔn)符合CCMD抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)，性別不限，年齡18以上；HAMD≥16分對象：30家醫(yī)院2003年4~10月的患者5052例一般情況首發(fā)：3002例（59.42%）發(fā)作≥2次1783例（35.29%）給藥方法：喜普妙10~80mg/d起始，最大劑量≤80mg/d，觀察8周評定標(biāo)準(zhǔn)臨床痊愈：HAMD總分≤7結(jié)果：臨床痊愈

21、率為73.18%（3,697例）,司天梅等，中華精神科雜志 2005年11月第38卷第4期,首發(fā)抑郁癥患者喜普妙®的治療劑量為20～30mg/d,司天梅等，中華精神科雜志 2005年11月第38卷第4期,STAR*D研究,A. John Rush et al./Controlled Clinical Trials 25(2004)119-142； A. John Rush et al Am J Psychiatry 200

22、6; 163:28–40,入組標(biāo)準(zhǔn)滿足DSM-IV單次發(fā)作、反復(fù)發(fā)作抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，18~75歲，HAMD≥14對象：來自于23個(gè)精神?？崎T診和18個(gè)社區(qū)保健門診的患者4041例評價(jià)指標(biāo)：臨床痊愈率：HAMD總分≤7，QIDS-SR≤5有效率：QIDS-SR自基線水平下降≥50%第一階段結(jié)果臨床痊愈率：HAM-D評分：28%；QIDS-SR評分33%有效率為47%,STAR*D研究患者基線特征,慢性40%的患者第一次抑

23、郁發(fā)作發(fā)生在 50%的患者伴隨有焦慮,Fava et al. Psychol Med 2004;34:1299-1309Fava et al. Can J Psychiatry 2006;51:823-835.,對于慢性或復(fù)發(fā)抑郁癥患者喜普妙® 41.8mg/d療效良好,A. John Rush et al Am J Psychiatry 2006; 163:28–40,確定劑量：六項(xiàng)基本原則1、S-安全原則：最大耐受

24、劑量及中毒劑量以內(nèi)2、T-耐受原則：患者能耐受治療3、E-療效原則：確保癥狀得到改善4、P-經(jīng)濟(jì)原則：足量前提下盡量少量5、S-簡潔原則：盡可能單一用藥6、個(gè)體化原則：每個(gè)患者都有自己的合適劑量,小結(jié)：調(diào)整抗抑郁劑的劑量,確定劑量：主要依據(jù)（疾病）癥狀的嚴(yán)重程度，急迫性，難治病例？（患者）耐受性：最大耐受劑量是否最低有效劑量（患者）軀體情況：肝解毒、腎排泄、合并疾病等（藥物）通常有效劑量？（藥物）不良反應(yīng)與毒副作用

25、？（藥物）聯(lián)合用藥與藥物相互作用？,小結(jié)：確定抗抑郁劑的劑量,臨床上，衡量藥物劑量是否足夠，往往視實(shí)際劑量是否達(dá)到推薦劑量而定。但推薦劑量不一定就是該患者的有效劑量。對于缺乏治療反應(yīng)的患者，酌情將治療劑量提高至推薦劑量之上，往往是一個(gè)簡單而又有效的方法。,小結(jié)：提高療效簡單有效的方法,以50%-100%逐漸遞增劑量 至少等4周以上，再做出這一策略是否起效的判定。對于線性藥代學(xué)的藥物而言，如果沒有出現(xiàn)不可耐受的副作用，可以考慮進(jìn)

26、一步增加劑量了解血藥水平可能有意義（即使是SSRIs或其它新型的抗抑郁藥物）,Maurizio Fava, Next-Step Pharmacological Strategies in Resistant Depression present in 2005,小結(jié)：提高療效簡單有效的方法,抑郁癥治療應(yīng)該達(dá)到足量足程線性藥代動力學(xué)特征的藥物保證加量可以獲得更好療效臨床研究顯示，大多數(shù)藥物在推薦劑量達(dá)到很好療效，部分患者需要加量