基于可生物降解的脂肪族聚碳酸酯的功能化改性及分子模擬.pdf

1、高分子藥物載體材料的研究是當前生物醫(yī)學最熱門的課題之一。脂肪族聚碳酸酯是一類可生物降解的，具有生物相容性的聚合物。它具有良好的疏水性和柔韌性，降解時不會釋放大量酸性物質(zhì)，是一種很有應(yīng)用前景的藥物緩釋材料。利用二氧化碳(CO2)合成脂肪族聚碳酸酯為國內(nèi)外眾多研究者所關(guān)注和重視，目前大多數(shù)研究主要是圍繞如何提高CO2的反應(yīng)效率和催化活性來開展的。從材料的功能化考慮，如何提高和改善脂肪族聚碳酸酯的性能及相關(guān)基礎(chǔ)性研究仍有許多工作需要深入的探索

2、。 基于此，本論文的主要工作從增強脂肪族聚碳酸酯的功能性方面著手，通過第三單體的引入，成功合成出新型的脂肪族聚碳酸酯，顯著改善聚碳酸亞丙酯的非酶降解性和載藥釋藥性能，并利用與親水聚合物的共混，進一步強化其功能性；在實驗基礎(chǔ)上，利用分子模擬對聚合物微觀結(jié)構(gòu)和宏觀性能的關(guān)系進行深入探討，聚合物中存在的微相分離結(jié)構(gòu)表達出明顯的選擇性載藥特征，使其在藥物載體領(lǐng)域具有重要的研究價值。主要內(nèi)容如下： 首次通過陰離子配位聚合反應(yīng)實現(xiàn)二

3、氧化碳(CO2)、環(huán)氧丙烷(PO)與γ-丁內(nèi)酯(GBL)的三元共聚，獲得新型脂肪族聚碳酸酯——聚[碳酸(亞丙酯-co-γ-丁內(nèi)酯)酯](PPCG)。對共聚反應(yīng)條件進行優(yōu)化，獲得富含CO2和GBL單元的PPCG產(chǎn)物。 由于體系的復(fù)雜性，三元共聚物的組成方程通常難以推導(dǎo)。在二元共聚反應(yīng)機理的基礎(chǔ)上，對CO2、PO和GBL復(fù)雜的三元共聚反應(yīng)機理進行分析和探討，通過計算反應(yīng)的單體競聚率，得到三元共聚物組成方程，對共聚產(chǎn)物的鏈結(jié)構(gòu)進行分析

4、；進一步利用光譜分析手段，對PPCG的結(jié)構(gòu)、共聚單元的鏈接方式和聚集態(tài)進行了深入研究。所獲理論分析結(jié)論和實驗結(jié)果是一致的。 對PPCG的熱學性能進行表征，研究了GBL的引入對PO-CO2分子主鏈熱穩(wěn)定性的影響；根據(jù)空氣氛圍下的熱失重曲線深入研究和討論PPCG的熱降解方式、熱氧分解反應(yīng)動力學和熱氧降解機理。通過計算，得到PPCG熱氧分解的表觀活化能為97.8～104.77KJ/mol，由此推證，PPCG熱氧降解反應(yīng)遵循一維的相邊界

5、反應(yīng)機理。這一工作成果已發(fā)表在SCI源學術(shù)期刊上。 通過研究發(fā)現(xiàn)，隨著GBL含量的增加，PPCG的親水性和非酶降解性大幅度提高，遠遠優(yōu)于聚碳酸亞丙酯(PPC)，是PPC降解速度的8倍。且通過控制PPCG中GBL單元的含量可調(diào)節(jié)PPCG的降解速率，進而實現(xiàn)材料的可控降解。降解環(huán)境的pH值對PPCG的降解行為亦有重要影響。研究結(jié)果表明，PPCG可望作為口服載藥體，避開如胃部等酸性部位，而在腸部等堿性部位進行藥物釋放，從而有效解決藥物

6、在酸性環(huán)境下的失效問題。 對(W/O)/W復(fù)相乳液法制備PPCG載葡萄糖微球的條件(壁材與囊心比例、穩(wěn)定劑種類和濃度、攪拌速率及時間等)對微球載藥性能和釋藥性能的影響進行了系統(tǒng)研究，獲得具有載藥量43％，包封率達84％的葡萄糖微球。這一研究為PPCG附載水溶性小分子藥物提供了重要的依據(jù)和參考。 論文報道了利用O/W單乳液法制備PPCG載咖啡因微球，并獲得粒徑為519nm，包封率高達94％，成球性好，并有較高的藥物初始突釋

7、量和釋放速率的微球。與采用(W/O)/W復(fù)相乳液法制備的PPCG載咖啡因微球?qū)Ρ龋瑑烧呔哂胁煌奈⑶蛐蚊?，采?W/O)/W復(fù)相乳液法制備的微球具有更小的粒徑，粒徑分布呈單分散。在PPCG微球中，咖啡因分子不僅與聚合物中羧酸基團之間存在中和作用，而且主要扮演著堿催化劑的角色，從而增強PPCG的降解性。該研究為利用PPCG附載難溶性小分子藥物，以及闡述堿性藥物對材料性能的影響提供了有益的啟示。 結(jié)合共混添加物與合成物種的分子信息學

8、，研究了PPCG與淀粉(Starch)、聚乙二醇(PEG)的相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，PPCG能改變淀粉的聚集態(tài)。淀粉的加入能顯著提高PPCG的熱穩(wěn)定性、親水性以及降解性，使共混物在酸或堿環(huán)境中均具有強的降解性，且堿比酸更易破壞共混物中的淀粉和PPCG的共混結(jié)構(gòu)。當PPCG與PEG質(zhì)量比為2：1時熱穩(wěn)定性得到大幅度增強。與PPCG的共混將改變PEG相變狀態(tài)，獲得良好的固-固相變材料；且PPCG-PEG親水性隨著PEG組分的增多而增強。PPCG

9、-PEG中的PEG顆粒成為共混物降解的侵蝕點，這是導(dǎo)致其在酸堿降解介質(zhì)中均具有良好的降解性，即降解速率比PPCG提高了2倍以上的根本原因，這一研究為探索PPCG的共混及其降解過程的內(nèi)在機理提供了新的思路。 論文首先報道了采用(W/O)/W型復(fù)相乳液法制備PPCG-PEG載牛血清蛋白微球。發(fā)現(xiàn)在研究過程中，溫度、油相與內(nèi)水相體積比、油相中聚合物濃度、以及外水相中PVA濃度和攪拌速率等因素對共混物PPCG-PEG微球性質(zhì)有著重要影響

10、。并對PPCG-PEG微球的釋放過程進行動力學研究，在PPCG-PEG微球的藥物釋放過程初期，PEG的溶解起主要作用。PPCG-PEG微球的突釋隨PEG含量的增多而增強。PPCG-PEG微球無明顯的釋放滯后期，30天內(nèi)為一級釋放動力學過程，釋放速率隨著PEG含量的增大而增大。這一成果，即PPCG-PEG共混物附載大分子水溶性藥物的研究方法，屬原始性報道。 基于Compass力場，首次利用MaterialsStudio工作站分別對