多發(fā)性骨髓瘤合并早期腎臟損害的臨床分析.pdf

1、背景：
　　 多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是淋巴B細(xì)胞起源的幼稚與成熟漿細(xì)胞構(gòu)成的一種腫瘤，是一種全身播散性疾病，約占血液系統(tǒng)腫瘤10％，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，包括骨骼病變、貧血、腎臟損害、免疫功能受損及高鈣血癥等。腎臟損害是MM最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是MM患者主要死亡原因之一。有25％～50％的患者就診時(shí)已存在腎臟損害，且近年來其發(fā)生率呈明顯上升趨勢(shì)。體內(nèi)大量單克隆漿細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白及輕鏈引起腎臟損害

2、，在臨床上通常表現(xiàn)為蛋白尿、腎小管功能異常、腎病綜合征、急性腎臟衰竭和慢性腎臟衰竭。
　　 MM對(duì)腎臟能產(chǎn)生多種不同的影響，如在腎近端小管影響其重吸收功能、在腎遠(yuǎn)端小管形成管型及在腎小球形成輕鏈沉積病等。MM腎臟損害發(fā)生的主要機(jī)制是由于體內(nèi)分泌大量的單克隆輕鏈，即本周氏蛋白從腎臟排泄，加之高鈣血癥、高尿酸、高黏滯綜合癥、脫水、感染、藥物腎毒性和造影劑等多因素。尿單克隆輕鏈可以引起腎臟損害，形成“骨髓瘤腎”，其病理類型包括管型腎病

3、、淀粉樣變性、輕鏈沉積病和成人獲得性范可尼綜合征等。
　　 腎遠(yuǎn)端小管損傷（管型腎?。┦荕M腎臟損害最主要的因素，約占60％。經(jīng)腎小球?yàn)V過的大量單克隆輕鏈超過腎近端小管的最大重吸收能力，到達(dá)腎遠(yuǎn)端小管，與塔姆-霍斯福爾糖蛋白(Tamm-Horsfall glycoprotein，THP)結(jié)合形成管型。大量的管型阻塞腎小管，長期的管腔高壓狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率和腎間質(zhì)血流降低，最終引起腎小球損害。然而有研究發(fā)現(xiàn)，雖然管型形成影響著

4、管型腎病的發(fā)生發(fā)展，但尿單克隆輕鏈對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性作用在管型腎病中也起著重要作用。所以認(rèn)為，MM腎臟損害是腎近端小管損傷和腎遠(yuǎn)端小管形成管型共同造成的。但在早期，尿單克隆輕鏈還未超過腎近端小管重吸收能力時(shí)，則以腎近端小管損傷為主。
　　 淀粉樣變性和輕鏈沉積病都是由于骨髓瘤細(xì)胞分泌的大量單克隆免疫球蛋白及其片段異常沉積于腎組織而引起的腎臟損害，往往可見到腎小球病變，腎小球基底膜、系膜增生或結(jié)節(jié)性硬化。臨床上常表現(xiàn)為腎病

5、綜合征。尿單克隆輕鏈的類型在兩者間的發(fā)病率不盡相同，在淀粉樣變性中多見λ型輕鏈，而在輕鏈蛋白沉積病中κ型輕鏈約占70％。成人獲得性范可尼綜合征是由于尿單克隆輕鏈引起的腎近端小管多種功能異常的疾病，有腎近端小管多項(xiàng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能缺陷。臨床表現(xiàn)為腎性糖尿病、高碳酸鹽尿、全氨基酸尿、高鈣尿癥、腎小管性蛋白尿、腎近端小管性酸中毒等。
　　 大多數(shù)MM患者腎臟損害是很難逆轉(zhuǎn)的，腎功能的恢復(fù)多在治療最初的3個(gè)月內(nèi)。有腎臟損害的MM患者，應(yīng)盡快使腎

6、功能恢復(fù)正常。特別是那些有少量輕鏈蛋白尿、輕度腎功能不全和高鈣血癥的患者，經(jīng)過及早的干預(yù)治療后，超過50％的患者腎臟損害得到改善。因此，能鑒別MM早期腎臟損害并迅速給予積極干預(yù)治療，可以有效地逆轉(zhuǎn)腎臟損害，延長患者的生存期。
　　 目前只有腎臟活檢才能確切的鑒別腎臟損害的類型和程度，但因其潛在的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)不能作為常規(guī)檢查。所以，有效可靠地鑒別MM早期腎臟損害的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是很有必要的。
　　 研究表明，MM患者中位生存時(shí)間約

7、為34.5個(gè)月，伴有腎小球損害的MM患者中位生存時(shí)間僅為8.6個(gè)月，腎小球損害是影響患者預(yù)后的高危因素，而腎小管損害在MM的臨床意義及預(yù)后還未闡明。腎小管損害表現(xiàn)為低分子尿蛋白如視黃醇結(jié)合蛋白(retinol-binding protein，RBP)和N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG)等濃度升高。既往有研究證實(shí)低分子尿蛋白診斷MM早期腎臟損害的有效性，但其可靠性及特異性尚不

8、清楚。
　　 目的和意義：
　　 本研究通過回顧性分析初診的278例MM患者的臨床資料，旨在評(píng)估低分子尿蛋白診斷多發(fā)性骨髓瘤早期腎臟損害的臨床意義，深入研究探討有效可靠地鑒別MM早期腎臟損害的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并進(jìn)一步研究分析MM早期腎臟損害患者的預(yù)后，以提高對(duì)MM腎臟損害的認(rèn)識(shí)，特別是對(duì)于那些早期無癥狀的MM患者，為了能精確地確定開始治療的時(shí)間，從而減少終末期腎臟病的發(fā)生，延長生存期。
　　 方法：
　　 1

9、.病例選擇和分組回顧性分析2004年1月至2012年5月初診的278例MM患者的臨床資料，入選的患者均無心、肝、腎及泌尿系感染等疾病，近期也未使用過腎毒性藥物。將所有病例按腎臟損害分為三組:腎小球損害組(血肌酐serum creatinine Scr，≥2mg/dl)143例，腎小管損害組(Scr＜2mg/dl，RBP≥0.5 mg/L，NAG≥17.8 U/g*cr)114例，無腎小球和腎小管損害的正常組21例。
　　 2.研

10、究內(nèi)容
　　 比較3組間性別、年齡、分型、分期、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血清白蛋白（albumin，Alb）、尿RBP及尿NAG等臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差異，進(jìn)一步分析所有患者低分子尿蛋白(尿RBP、尿NAG)與血尿素氮(urea nitrogen，BUN)、血Scr、血胱抑素-C(cystatin-C，Cys-C)、內(nèi)生肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)、24小時(shí)尿蛋白、24小時(shí)尿輕鏈的

11、相關(guān)性;并分析61例行腎臟活檢患者的腎小管間質(zhì)病變?cè)u(píng)分與低分子尿蛋白的相關(guān)性，使用ROC曲線比較尿RBP和尿NAG對(duì)MM早期腎臟損害的診斷效果;分析隨訪到的219例MM患者的總生存率和中位生存時(shí)間，并比較3組間的生存時(shí)間是否存在顯著差異，進(jìn)一步將經(jīng)過治療后的腎小管損害組按尿RBP、尿NAG是否都恢復(fù)正常分為恢復(fù)組（22例）和未恢復(fù)組(25例)，并比較這兩組和正常組3組間的生存時(shí)間是否有顯著差異。
　　 3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
　　

12、 數(shù)據(jù)處理均用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((x)±s)表示，3組間比較采用方差分析或者Kruskal-Wallis H檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料給出各類別的份數(shù)及百分率，3組間率的比較采用x2檢驗(yàn)。兩變量的相關(guān)分析采用Spearman方法。生存分析采用壽命表法和Kaplan-Meier法，采用多因素COX逐步回歸篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P≤0.05為有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 1.MM患者的

13、臨床和實(shí)驗(yàn)室特征正常組、腎小管損害組和腎小球損害組在性別、年齡、血Alb和24小時(shí)尿輕鏈值等臨床特征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但在分型和分期上有顯著差異。腎小球損害組的Hb顯著低于正常組、腎小管損害組(P＜0.05);腎小管損害組和腎小球損害組的24小時(shí)尿蛋白值顯著高于正常組(P＜0.001);3組間尿RBP、尿NAG有顯著差異（P值均＜0.05），腎小球損害組尿RBP顯著高于腎小管損害組，而尿NAG顯著低于腎小管損

14、害組，兩組尿RBP和尿NAG顯著高于正常組。
　　 2.MM患者尿RBP、尿NAG與血BUN、血Scr、血Cys-C、Ccr、24小時(shí)尿蛋白、尿輕鏈的相關(guān)性分析尿RBP與血Scr、血BUN、血Cys-C、24小時(shí)尿蛋白呈正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)依次為r=0.74; r=0.61; r=0.61;r=0.31），與Ccr呈負(fù)相關(guān)（r=-0.66）;而尿NAG與24小時(shí)尿蛋白、Ccr呈正相關(guān)(r=0.36; r=0.17)，與血Cys-C呈

15、負(fù)相關(guān)(r=-0.23)。
　　 3.MM患者尿RBP、尿NAG與腎小管間質(zhì)病變的相關(guān)性分析對(duì)腎小管間質(zhì)病變程度（4個(gè)級(jí)別）的尿RBP和尿NAG進(jìn)行Kruskal-wallis H檢驗(yàn)，結(jié)果顯示:4個(gè)組別尿RBP不全相同(H=23.58，P＜0.01)，然而，4個(gè)組別尿NAG沒有顯著差異(P＞0.05);腎小管間質(zhì)病變與尿RBP顯著相關(guān)(r=0.60，P＜0.01)，與尿NAG相關(guān)性較弱(r=-0.26，P=0.05);以腎活檢

16、病理結(jié)果為基礎(chǔ)用ROC曲線描述出兩種低分子尿蛋白曲線下面積，尿RBP的ROC曲線下面積為0.84(P＜0.01)，而尿NAG為0.64(P=0.17)。
　　 4.生存分析
　　 隨訪到的219例MM患者3年的總生存率為42％，總的中位生存時(shí)間為29.9個(gè)月。正常組、腎小管損害組和腎小球損害組的3年的總生存率分別為88％、39％、38％，正常組的中位生存時(shí)間（55.8個(gè)月）與腎小管損害組（29.4個(gè)月）、腎小球損害組的(

17、26.1個(gè)月)有顯著差異（P值均＜0.05），而腎小管損害組與腎小球損害組的中位生存時(shí)間無顯著差異(P＞0.05)。經(jīng)治療后腎小管損害組中尿RBP、尿NAG恢復(fù)組的中位生存時(shí)間（50.2個(gè)月）與未恢復(fù)組的（27.9個(gè)月）有顯著差異(P＜0.05)，而恢復(fù)組的中位生存時(shí)間和正常組的無顯著差異(P＞0.05)。采用多因素COX逐步回歸篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)果示:血Alb（回歸系數(shù)B=0.498，相對(duì)危險(xiǎn)度RR=1.645，P=0.030）和血

18、Scr(B=0.560，RR=1.751，P=0.014)是影響MM患者生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。
　　 結(jié)論：
　　 1.證實(shí)了低分子尿蛋白（尿RBP、尿NAG）診斷MM早期腎臟損害的有效性。
　　 2.進(jìn)一步證實(shí)了低分子尿蛋白診斷MM早期腎臟損害的可靠性。
　　 3.尿RBP與腎小管損害有明顯的相關(guān)性，與尿NAG相比能更好地反映腎損傷的程度，并且特異性更高。
　　 4.MM患者腎臟損害程度越重其預(yù)