多發(fā)性骨髓瘤及腎損害

1、多發(fā)性骨髓瘤及腎損害Multiple myeloma, MM,安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科張伯科,MM：概述,漿細(xì)胞病是指漿細(xì)胞或產(chǎn)生免疫球蛋白的淋巴細(xì)胞樣漿細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞過度增殖所引起的一組疾病，以血清或尿液中出現(xiàn)過量的單克隆免疫球蛋白或多肽鏈亞單位為臨床特征。包括：①漿細(xì)胞瘤（孤立性或多發(fā)性骨髓瘤、髓外漿細(xì)胞瘤、漿細(xì)胞白血病）；②原發(fā)性巨球蛋白血癥；③重鏈病（?、?及?）；④原發(fā)性淀粉樣變性；⑤意義未明的單克隆免疫球蛋白血

2、癥；⑥反應(yīng)性單株免疫球蛋白增多癥。,MM：概述,正常情況下漿細(xì)胞具有分泌免疫球蛋白的功能。每一個(gè)免疫球蛋白分子由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈組成。根據(jù)重輕鏈氨基酸組成與抗原性不同，將免疫球蛋白分為五類， 即IgG、IgA、IgM、IgD 和IgE。輕鏈分為κ輕鏈和λ輕鏈。人體血清中的免疫球蛋白是五類免疫球蛋白的混合體，而每類免疫球蛋白又是由多種既相同又有著差別的多克隆免疫球蛋白組成。,MM：概述,漿細(xì)胞病表現(xiàn)為單克隆漿細(xì)胞系異常增生并

3、合成和分泌化學(xué)結(jié)構(gòu)與免疫特異性完全相同的單克隆免疫球蛋白或其多肽亞鏈，臨床上稱為“M”成分或“M”蛋白。漿細(xì)胞病與B細(xì)胞淋巴瘤是本質(zhì)上相同但屬于病變不同階段的表現(xiàn)。多發(fā)性骨髓瘤是最常見的惡性漿細(xì)胞病，以分泌大量單克隆IgG、IgA和/或輕鏈為特征。其它惡性漿細(xì)胞病包括原發(fā)性巨球蛋白血癥（IgM異常分泌增多），重鏈病和原發(fā)性淀粉樣變性。,MM：概述,MM：流行病學(xué),多發(fā)性骨髓瘤屬于惡性漿細(xì)胞病，約占血液系統(tǒng)惡性疾病的10%。美國(guó)總體人群

4、年發(fā)病率為4.3/106；黑人約為白人的二倍；年齡愈大發(fā)病率愈高，可由40～49歲年發(fā)病率1/106到80歲以上年發(fā)病率49/106。中國(guó)年發(fā)病率＜1/106。多發(fā)于40～70歲的中老年人，年齡40歲以上者占98% ，男性多于女性，男女比例為1.5：1。,MM：病因,MM起源于早期多能造血干細(xì)胞惡變，而表現(xiàn)于漿細(xì)胞階段。發(fā)病機(jī)制可能由于致病因素早在前B細(xì)胞發(fā)育階段就導(dǎo)致了單株B細(xì)胞的突變，染色體易位引起癌基因的激活如影響編碼免疫球蛋白

5、位點(diǎn)和myc基因的染色體易位。激活的癌基因蛋白質(zhì)產(chǎn)物作為生長(zhǎng)因子，刺激該克隆漿細(xì)胞的異常增殖導(dǎo)致本病。已知多種淋巴因子或細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6，白細(xì)胞介素-3，白細(xì)胞介素-1-β以及腫瘤壞死因子在多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病中起重要作用。但多發(fā)性骨髓瘤的確切發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。,MM：病理,多發(fā)性骨髓瘤的原發(fā)病變主要在骨髓。骨髓腔內(nèi)為灰白色瘤組織所填充，正常造血組織減少。骨小梁破壞，病變可侵犯骨皮質(zhì)，使骨質(zhì)疏松，骨皮質(zhì)變薄或被腐蝕，易發(fā)生病

6、理性骨折。當(dāng)癌組織穿破骨皮質(zhì)，可浸潤(rùn)骨膜及周圍組織。,MM：病理,骨髓活檢根據(jù)瘤組織多少及分布而分為四類①間質(zhì)性 少量瘤細(xì)胞散在分布于骨髓間質(zhì)中；②小片性 骨髓腔內(nèi)瘤組織呈小片狀；③結(jié)節(jié)性 瘤細(xì)胞分布呈結(jié)節(jié)狀；④彌漫性 骨髓腔內(nèi)大量瘤細(xì)胞充滿骨髓腔。 間質(zhì)性最為常見，預(yù)后最好，中位存活期約三年。其次為結(jié)節(jié)性及小片性，彌漫性最差。多發(fā)性骨髓瘤的瘤細(xì)胞是不同分化程度的漿細(xì)胞，多呈不成熟漿細(xì)胞形態(tài)。,,,,MM:臨床表現(xiàn),

7、骨疼：特點(diǎn)為負(fù)重時(shí)加重，X線表現(xiàn)可有溶骨、骨質(zhì)疏松、骨折等。 骨折：可自發(fā)發(fā)生，也可活動(dòng)后誘發(fā)。骨破壞好發(fā)部位：頭顱—椎體—肋骨—骨盆—肢體。 貧血與出血：貧血很常見，多為中度、后期嚴(yán)重。出血常見于皮膚紫癜，肺部、上消化道、陰道等處出血。,MM:臨床表現(xiàn),腎功能不全：原因與輕鏈蛋白、血粘度高、蛋白尿、感染、瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、淀粉樣變、高血鈣、高尿酸、腎盂造影等有關(guān)。 高血鈣：表現(xiàn)為惡心、納差、嘔吐、便秘、煩渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力

8、、意識(shí)模糊或昏迷。淀粉樣變：發(fā)生率占10%～25%、IgD型多見，淀粉樣物質(zhì)可能由輕鏈與蛋白質(zhì)、多糖類、脂質(zhì)等組織成分形成，沉淀于各組織器官，造成各系統(tǒng)損傷。,MM:臨床表現(xiàn),高粘稠度血癥：發(fā)生率4%～9%、IgA型特別易發(fā)生，異常M球蛋白IgA分子易形成多聚體。表現(xiàn)為血液循環(huán)和毛細(xì)血管內(nèi)灌注不佳，引起頭昏、眼花、視力障礙，手足麻木，腎濃縮、稀釋功能不全，昏迷等。全身及局部感染：骨髓瘤患者發(fā)生細(xì)菌和病毒感染的相對(duì)危險(xiǎn)度是正常人的15

9、倍。這與病理性M蛋白大量產(chǎn)生，正常免疫球蛋白形成減少，免疫球蛋白分解代謝增快和中性粒細(xì)胞減少有關(guān)。,MM：實(shí)驗(yàn)室檢查,多發(fā)性骨髓瘤累及全身多個(gè)器官、系統(tǒng)，涉及的檢查也相應(yīng)較多。 1. 基本實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、便常規(guī)。 血生化（包括蛋白水平，血鈣水平，腎功能）。血沉。 心電圖等。,MM：實(shí)驗(yàn)室檢查,2. 針對(duì)骨髓瘤細(xì)胞及骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生的異常的免疫球蛋白的檢查：骨髓：涂片，活檢，流式細(xì)胞學(xué)血漿免疫球蛋白（IgG、A、

10、M、D、E） 血、尿蛋白電泳,MM：實(shí)驗(yàn)室檢查,骨髓象 骨髓增生活躍或明顯活躍，主要特點(diǎn)為出現(xiàn)異常漿細(xì)胞（骨髓瘤細(xì)胞），骨髓瘤細(xì)胞占有核細(xì)胞總數(shù)的10～15％，多者可高達(dá)70% ～95%。 骨髓瘤細(xì)胞呈圓形或卵圓形，體積大小不均，直徑約15～30μm；核成圓形，可出現(xiàn)凹陷，分葉等畸形，常偏一旁，染色質(zhì)較正常的漿細(xì)胞細(xì)致，常不呈車輪狀排列，而呈粗網(wǎng)狀，可有1～2個(gè)核仁；胞漿豐富，邊緣常不整齊，呈深藍(lán)、灰藍(lán)或略帶

11、紫色，不透明，可有空泡，偶見少量嗜天青顆?；騌ussel小體，可無(wú)核周透明帶。,MM：實(shí)驗(yàn)室檢查,MM：實(shí)驗(yàn)室檢查,MM：實(shí)驗(yàn)室檢查,3. 了解疾病對(duì)腎臟影響的檢查：血β2-MG（β2微球蛋白） 隨機(jī)尿蛋白/肌酐比值24小時(shí)尿蛋白排出量 內(nèi)生肌酐清除率,MM：實(shí)驗(yàn)室檢查,MM：影像學(xué)檢查,頭顱正側(cè)位片，頸胸、腰椎正側(cè)位片，骨盆正位片，胸部正側(cè)位片，疼痛部位的平片等。全身骨掃描。 其它影像學(xué)檢查 為了了解腫瘤細(xì)胞對(duì)機(jī)體的侵犯程

12、度，可能還需要檢查腦核磁、胸部CT、淺表淋巴結(jié)B超、腹部B超、盆腔B超、腎穿刺等。,MM：影像學(xué)檢查,MM：分型,根據(jù)骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白，可分型為： （1）IgG型：最為常見，占50%-60%，一般具有典型的“MM”癥狀。易感染，高鈣血癥和淀粉樣變較少見。 （2）IgA型：占20-25%，特點(diǎn)是可見火焰狀瘤細(xì)胞、高脂血癥，髓外骨髓瘤相對(duì)多見。高鈣血癥明顯，合并淀粉樣變，出現(xiàn)凝血異常及出血傾向機(jī)會(huì)較多，預(yù)后較差。,MM：分型,

13、（3）IgD型：很少見，僅占1.5-5%，特點(diǎn)是發(fā)病年齡較早，多在50歲以下，瘤細(xì)胞分化較差，本-周蛋白陽(yáng)性多見，常合并腎功能不全，骨髓外浸潤(rùn)較常見。易并發(fā)漿細(xì)胞性白血病，生存期短。 （4）IgM型：較少見，易發(fā)生高粘滯血癥或雷諾氏現(xiàn)象。 （5）IgE型：此型罕見。 （6）雙克隆型：甚少見?？梢允荌gG與IgA并存，其它IgM與IgG或與IgA并存也可見。,MM：分型,（7）輕鏈型：占12-20%，因瘤細(xì)胞僅合成單克隆輕鏈，缺乏重

14、鏈，總的球蛋白下降（正常的多克隆免疫球蛋白受抑制），血清蛋白電泳不出現(xiàn)M成分，但用免疫固定電泳可檢測(cè)出大量單克隆輕鏈，80%-100%有本-周氏蛋白尿，常伴有高鈣血癥，易合并腎功能衰竭和淀粉樣變性，預(yù)后很差。 （8）非分泌型：占1%以下，可有典型“MM”臨床表現(xiàn)，血與尿中無(wú)異常免疫球蛋白，骨髓中漿細(xì)胞增高，有溶骨改變或彌漫性骨質(zhì)疏松。用熒光抗體法可將此型分為兩個(gè)亞型：瘤細(xì)胞內(nèi)無(wú)免疫球蛋白或輕鏈合成；瘤細(xì)胞內(nèi)雖有免疫球蛋白或輕鏈合成，但

15、不分泌出來(lái)。,MM：診斷,多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)是建立在放射、臨床和病理3項(xiàng)基礎(chǔ)上的。診斷至少需要一個(gè)主要指標(biāo)和一個(gè)次要指標(biāo)，或者至少包括（1）和（2）的3個(gè)次要指標(biāo)。 主要指標(biāo)： 骨髓中漿細(xì)胞明顯增多，超過30％。 組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤。單克隆免疫球蛋白（M）蛋白的出現(xiàn)：IgG＞35g/L；IgA＞20g/L；24h尿中出現(xiàn)大量單克隆輕鏈＞1.0g。,MM：診斷,次要指標(biāo)： 骨髓中漿細(xì)胞增多（10～30％）。

16、血清中有單克隆免疫球蛋白，但未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。溶骨性病變。正常免疫球蛋白水平降低（＜正常50％），IgG＜6g/L；IgA＜1g/L；IgM＜0.5g/L。,MM：診斷,骨髓瘤的分期標(biāo)準(zhǔn) I期：須符合下列所有條件：血紅蛋白＞100g/L；血鈣正常（≤12mg/dL）；骨骼X線正常或呈孤立性溶骨病變；M球蛋白IgG＜50g/L，IgA＜30g/L，尿輕鏈＜4g/24h。 Ⅱ期：各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)介于I期和Ⅲ期之間。,MM：診斷,I

17、II期：符合下列至少一項(xiàng)：血紅蛋白＜85g／L；血清鈣＞12mg/dL；X線見多處進(jìn)行性溶骨性損害；M蛋白阻IgG＞70g/L，IgA＞50 g/L，尿輕鏈蛋白＞12g／24h。 以上每期根據(jù)腎功能變化又分為A、B兩種亞型： A：腎功能正常，血肌酐＜176．8μmol/L，尿素氮＜10．7mmol/L。 B：腎功能損害，血肌酐＞176．8μmol/L，尿素氮＞10．7mmol/L。,MM：診斷,幾種特殊類型骨髓瘤的診斷

18、（1）冒煙性骨髓瘤（無(wú)癥狀骨髓瘤） 該型一般數(shù)年內(nèi)病程無(wú)進(jìn)展。①符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)M蛋白≥30g/L，漿細(xì)胞≥10%。②無(wú)貧血、高鈣血癥及腎功能不全，無(wú)骨骼破壞。（2）無(wú)分泌型骨髓瘤：有多發(fā)性骨髓瘤的細(xì)胞學(xué)依據(jù)及放射學(xué)改變，但血與尿中檢測(cè)不到M蛋白。特點(diǎn)：①腎功能損害發(fā)生少；②治療與其他類型的MM相同；③治療反應(yīng)和生存期與血清或尿中出現(xiàn)M蛋白的相似。,MM：診斷,（3）孤立性骨髓瘤：占漿細(xì)胞骨髓瘤的3%-5%，發(fā)病年齡低，最常見

19、癥狀是骨骼損害部位疼痛。 特點(diǎn)：①骨髓中漿細(xì)胞病變?yōu)榫衷钚?，診斷靠病變部位的組織學(xué)證據(jù)，漿細(xì)胞＜5%。②多數(shù)的孤立性骨髓瘤患者免疫球蛋白正常水平。③沒有貧血、高鈣血癥、腎功能不全。④診斷時(shí)不僅要作有關(guān)骨骼的常規(guī)X線檢查，而且需要作磁共振檢查以確定為孤立性損害。⑤治療采用放療。50%的患者經(jīng)3-4年可發(fā)展為多發(fā)性骨髓瘤。,MM：診斷,（4）髓外漿細(xì)胞瘤：發(fā)生在骨髓以外的漿細(xì)胞腫瘤，可發(fā)生在幾乎所有的器官組織，以上呼吸道最常

20、見，通過活檢可確診，多為IgA型。這類病例骨骼X線檢查正常，骨髓涂片中漿細(xì)胞＜5%，一般不伴異常免疫球蛋白增多。治療用40-50Gy的放療，有15%的患者進(jìn)展為有癥狀的MM。（5）漿細(xì)胞白血?。和庵苎獫{細(xì)胞的絕對(duì)值＞2.0×109/L，漿細(xì)胞占外周血白細(xì)胞分類的20%，漿細(xì)胞白血病可分為原發(fā)（占60%）和繼發(fā)，原發(fā)性漿細(xì)胞白血病通常較年輕，肝脾淋巴結(jié)腫大常見，較少有骨骼破壞。,MM：診斷要點(diǎn),中老年人有骨痛或病理性骨折、貧血

21、、蛋白尿或并發(fā)腎功能不全、反復(fù)發(fā)熱、球蛋白增高及血沉快者應(yīng)予詳查。①全身X線骨片有無(wú)溶骨及骨質(zhì)疏松；②骨髓檢查有無(wú)異常漿細(xì)胞增高，＞10%；③尿本周蛋白是否陽(yáng)性；④免疫球蛋白測(cè)定及血漿蛋白電泳明確有無(wú)M成分，異?？寺∶庖咔虻鞍自龈叨Ｃ庖咔虻鞍资芤郑虎菅墒炯t細(xì)胞呈緡錢狀排列。凡骨髓檢查異常漿細(xì)胞＞10%，伴血清或尿出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白或其碎片，正常免疫球蛋白降低，可見骨骼有溶骨改變，具有上述條件者即可確診。,MM：鑒別診斷,轉(zhuǎn)移

22、癌 腺癌易轉(zhuǎn)移至骨，發(fā)生溶骨改變，但血清中無(wú)M蛋白，血清堿性磷酸酶常增高，骨髓中可找到轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，有原發(fā)癌的存在。甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn) 本病可有骨及腎功能障礙，但血中無(wú)M成分，血清堿性磷酸酶增高，骨髓中無(wú)異常漿細(xì)胞，尿本周蛋白陰性。本病尚有高血鈣及低血磷，甲狀旁腺激素（PTH）水平增高。,MM：鑒別診斷,原發(fā)性巨球蛋白血癥 本病M成分為IgM，IgM多＞10～30g/L，骨髓中淋巴樣漿細(xì)胞增多，常伴肥大細(xì)胞增多，無(wú)骨損害。反應(yīng)性漿細(xì)胞增

23、多癥 有原發(fā)病，骨髓中漿細(xì)胞多＜10%，且為成熟型，無(wú)骨損害。,MM：化學(xué)治療,MP方案 苯丙氨酸氮芥（melphalan）6～8mg/d，應(yīng)用5～7天；強(qiáng)的松75～100mg/d，應(yīng)用5～7天。每4～6周重復(fù)1次，應(yīng)堅(jiān)持用藥1年以上，反應(yīng)率為50%。M2 方案 環(huán)磷酰胺 400～600mg靜注，第1日；卡氮芥0.5～1mg/kg靜注，第1日；苯丙氨酸氮芥6～8mg/d，口服5～7天；強(qiáng)的松1mg/（kg·d），7天后漸減量

24、至21天停服；長(zhǎng)春新堿2mg靜注，第21日。休息兩周后再開始下一療程。αIFN 初治有效率僅約10%～20%，國(guó)內(nèi)多用于維持治療，3×106 U皮下注射，每周3次。,MM：化學(xué)治療,耐藥、難治復(fù)發(fā)性骨髓瘤的化療 A.VAD方案 長(zhǎng)春新堿0.5mg/d，阿霉素 10mg/d，均靜脈滴注， 地塞米松 20mg/d，三藥均連用4天，休息4天為1個(gè)周期，3個(gè)周期為一療程，有效率可達(dá)75%。如遇一般情況差、白細(xì)胞低者，長(zhǎng)春新堿及阿霉

25、素僅用第1～4日，第2～3周期停用，而地塞米松不變。本方案易致感染，治療前或治療中應(yīng)預(yù)防感染。B.DCEP方案 環(huán)磷酰胺750mg/d靜注，第1～4日；鬼臼乙叉苷 75mg/d靜注，第1～4日；順鉑 25mg/d靜注，第1～4日；地塞米松 40mg/d口服，第1～4日；G-CSF  300μg皮下注射，每日1次直至粒細(xì)胞恢復(fù)（停藥24h后開始）。此方案可致嚴(yán)重骨髓抑制，最好將患者置簡(jiǎn)易層流床內(nèi)預(yù)防感染。,MM：支持治療,高鈣

26、血癥 應(yīng)補(bǔ)足水分，使尿量每日在1500ml以上，強(qiáng)的松60mg，每日2次，或地塞米松10mg靜注，每日2次。腎功能不全 主要應(yīng)用化療控制本病。予以堿性藥物，使尿液堿化，別嘌呤醇100mg，每日3次，預(yù)防尿酸性腎病。骨痛 主要應(yīng)用全身化療，如不能奏效采用局部放射治療，可迅速減輕局部疼痛。感染 可應(yīng)用廣譜抗生素，選取病變部位分泌物培養(yǎng)后對(duì)致病菌有效的藥物，因本病可致腎損害，對(duì)氨基甙類抗生素要慎用。,MM：治療,自身干細(xì)胞移植 如

27、患者年齡＜50歲，一般情況好，可考慮應(yīng)用大劑量苯丙氨酸氮芥140mg/m2 ，收集外周血干細(xì)胞，行自體外周血干細(xì)胞移植等。,MM：治療展望,多發(fā)性骨髓瘤（MM）的化療始于上世紀(jì)60年代，此后30年中，苯丙氨酸氮芥聯(lián)合潑尼松（MP）一直是MM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。近5年來(lái)，MM的治療由于新藥的出現(xiàn)發(fā)生了劃時(shí)代變化。沙利度胺、硼替佐米（萬(wàn)珂）、lenalidomide陸續(xù)被批準(zhǔn)用于治療MM.,MM：治療展望,沙利度胺較常見的不良反應(yīng)包括周圍神經(jīng)病

28、變（經(jīng)常不可逆）、深靜脈血栓、肺栓塞、胃腸道毒性和致畸等。lenalidomide的周圍神經(jīng)病變不常見，但仍然有深靜脈血栓、肺栓塞和胃腸道毒性等不良反應(yīng)，是否致畸尚未有定論。萬(wàn)珂安全性好，并且和多種化療藥物聯(lián)合具有療效疊加和協(xié)同效應(yīng)，故而萬(wàn)珂的聯(lián)合方案日益受到重視。有關(guān)萬(wàn)珂的聯(lián)合方案有多個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究正在進(jìn)行之中，聯(lián)合用藥包括地塞米松、苯丙氨酸氮芥、沙利度胺、環(huán)磷酰胺等。,MM：預(yù)后,MM的預(yù)后不良因素：高β2微球蛋白水平、高漿

29、細(xì)胞標(biāo)志指數(shù)、乳酸脫氫酶增高、C-反應(yīng)蛋白增高、原漿細(xì)胞形態(tài)、低白蛋白血癥、高齡、高血肌酐濃度、亞二倍體性，漿細(xì)胞內(nèi)RNA含量少，貧血、高鈣血癥、血小板減少，原發(fā)耐藥和疾病進(jìn)展，對(duì)治療反應(yīng)快。另外，細(xì)胞遺傳和分子學(xué)特征作為判斷預(yù)后的決定性因素的重要性不斷得到重視。但臨床不是經(jīng)常應(yīng)用。,MK：概述,多發(fā)性骨髓瘤腎損害(The Renal Lesions Associated with Multiple Myeloma)亦稱之為骨髓瘤腎(M

30、yeloma Kidney, MK)，是多發(fā)性骨髓瘤的重要表現(xiàn)之一。臨床表現(xiàn)為腎功能不全和蛋白尿，亦可表現(xiàn)為腎小管功能障礙，包括腎小管酸化功能障礙和濃縮功能異常，偶見范可尼綜合征。,MK：概述,多發(fā)性骨髓瘤患者腎臟病變的構(gòu)成譜包括“骨髓瘤腎”，即管型腎?。惠p鏈淀粉樣變性；單克隆免疫球蛋白沉積??；較少見的冷球蛋白血癥腎小球腎炎和增生性腎小球腎炎。MK患者自然腎活檢研究結(jié)果示管型腎病40%～63%，輕鏈沉積病16%～26%，淀粉樣變性7%～

31、30%，冷球蛋白血癥腎臟病不到1%。由于不同的腎臟損害治療方法不同，預(yù)后也迥然有異，在評(píng)估骨髓瘤患者時(shí)基于腎活檢的診斷非常重要。,MK：發(fā)病機(jī)制,管型腎病、單克隆免疫球蛋白沉積病和淀粉樣變性的腎臟病理改變不同，但在各自情況下初始發(fā)病步驟是腫瘤性漿細(xì)胞克隆在骨髓內(nèi)生成異常免疫球蛋白片段（通常是免疫球蛋白輕鏈）。在正常和腫瘤性免疫球蛋白合成時(shí)漿細(xì)胞生成過量的輕鏈釋放到循環(huán)中。正常輕鏈由腎小球?yàn)V過并由小管胞呑及代謝，既不沉積在腎組織內(nèi)也不引起

32、病理變化。正常情況下生成的輕鏈與腫瘤性漿細(xì)胞生成的輕鏈的二歧行為提示免疫球蛋白分子突變是多發(fā)性骨髓瘤所見有別的病理?yè)p害的基礎(chǔ)。,管型腎病：臨床表現(xiàn),管型腎病患者表現(xiàn)為腎功能不全，有時(shí)腎功能不全甚至很嚴(yán)重（如血清肌酐超過700μmol/L）。高達(dá)50%的患者腎功能衰竭為急性，常因脫水、感染、高鈣血癥，應(yīng)用造影劑或非甾體類等促成因素而引起。蛋白尿雖為管型腎病患者的臨床特征，但只有10%的患者為腎病綜合征。與無(wú)腎衰竭的骨髓瘤患者比較，管型腎病

33、患者高鈣血癥、嚴(yán)重貧血、晚期骨髓瘤和輕鏈骨髓瘤更多見。腎衰竭的危險(xiǎn)性與輕鏈排出水平相關(guān)。,管型腎病：病理,多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)腎功能不全患者腎臟病理變化呈多樣性，但以管型腎病最多見。管型腎病的診斷依據(jù)為遠(yuǎn)端腎單位內(nèi)可見由輕鏈構(gòu)成的管型形成，管型中輕鏈與血清和尿液中輕鏈一致；免疫熒光染色僅限于一種輕鏈。管型中含有一種輕鏈、免疫球蛋白、血清其它蛋白和Tamm-Horsfall蛋白。,管型腎病：病理,,圖示骨髓瘤腎病輕鏈局限于管型中。免疫球蛋白κ

34、輕鏈染色強(qiáng)陽(yáng)性，而同一管型免疫球蛋白λ染色陰性。,管型腎?。翰±?蘇木素-伊紅染色管型呈強(qiáng)嗜曙紅性，因管型呈板層性并易碎裂而看上去似乎“很脆弱”。管型周圍可見巨噬細(xì)胞和巨大細(xì)胞。管型與小管破裂相關(guān)，小管破裂后可引起間質(zhì)性腎炎。管型形成范圍與間質(zhì)纖維化及小管萎縮程度并不一致。盡管在小管間質(zhì)病變發(fā)病機(jī)制中管型起一定作用，但腎功能與間質(zhì)纖維化和小管萎縮相關(guān)，而與管型形成無(wú)關(guān)。,管型腎?。翰±?,骨髓瘤管型腎病，嗜曙紅管型破裂為片狀碎片，提示管

35、型很脆弱。小管萎縮及扁平上皮，間質(zhì)纖維化并點(diǎn)灶狀淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。,管型腎病：病理,Tamm-Horsfall蛋白是髓襻升支粗段產(chǎn)生的糖蛋白，濾過的輕鏈與Tamm-Horsfall蛋白碳水化合物部分共聚合可引起遠(yuǎn)端腎單位腎內(nèi)梗阻。管型腎病時(shí)導(dǎo)致管型形成的因素包括：凝溶蛋白濃度、鈣濃度、pH、氯化鈉濃度、小管流速、脫水、高鈣血癥、呋塞米、NSAID及靜脈給予造影劑。,管型腎?。褐委?初始治療應(yīng)針對(duì)導(dǎo)致GFR下降和管型沉積的可逆因素，包括補(bǔ)充容

36、量、堿化尿液、停用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛劑、避免靜脈給予含碘造影劑等。雙磷酸鹽雖然對(duì)治療高鈣血癥有用，但可誘發(fā)急性腎衰竭，應(yīng)慎重使用。經(jīng)初始治療與化療聯(lián)合治療后約50%的患者在一月內(nèi)腎功能恢復(fù)正常，其壽命與無(wú)腎衰竭的骨髓瘤患者相同。治療后預(yù)示腎功能恢復(fù)的因素包括以前腎功能正?；蜉p度腎功能不全，存在可逆因素（如容量不足、非甾體類解熱鎮(zhèn)痛劑、高鈣血癥等）及早期強(qiáng)化治療。,管型腎?。褐委?骨髓瘤的主要治療目標(biāo)是通過單純化療或化療后自體干細(xì)胞移植誘導(dǎo)

37、潛在惡性疾病緩解，降低輕鏈形成水平。應(yīng)保留潑尼松和苯丙氨酸氮芥療法用于因高齡（＞70～75歲）或明顯患有多種疾病共存狀態(tài)而不適合自身干細(xì)胞移植的患者。新診斷的骨髓瘤患者首選誘導(dǎo)治療，可單獨(dú)應(yīng)用地塞米松或聯(lián)合應(yīng)用地塞米松與沙利度胺或長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星等，繼之自身干細(xì)胞移植。苯丙氨酸氮芥因可干擾干細(xì)胞動(dòng)員而應(yīng)避免應(yīng)用。自身干細(xì)胞移植應(yīng)答率高達(dá)85%。,管型腎病：治療,血漿置換療法曾被用于快速降低腎功能不全的多發(fā)性骨髓瘤患者血漿輕鏈

38、濃度。兩個(gè)小型前瞻性研究表明血漿置換療法可改善患者腎功能和生存時(shí)間，而推薦用于治療多發(fā)性骨髓瘤時(shí)腎衰竭。但近期大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果未能證明需要透析的多發(fā)性骨髓瘤患者血漿置換療法的優(yōu)勢(shì)。,管型腎病：透析與腎移植,即使給予強(qiáng)化治療，仍有65%的管型腎病患者在作出診斷后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)展至終末期腎臟病。表現(xiàn)為嚴(yán)重或進(jìn)展性腎衰竭的患者多數(shù)似乎不可逆轉(zhuǎn)，80%以上就診時(shí)需要透析，僅15%腎功能有所恢復(fù)。因多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后不良，腎移植不作為可供選

39、擇的治療方法之一。,管型腎?。侯A(yù)后,腎臟疾病如腎功能不全對(duì)疾病預(yù)后有重要意義，特別是多發(fā)性骨髓瘤，原因在于發(fā)病率和病死率顯著增加。骨髓瘤患者中位存活時(shí)間約36月，5年存活率約18%～27%。腎衰竭是骨髓瘤患者僅次于感染的最常見的死亡原因之一。初診時(shí)血清肌酐＜124μmol/L的患者中位存活時(shí)間為44月，血清肌酐124μmol/L～177μmol/L的患者中位存活時(shí)間為18月，血清肌酐＞177μmol/L的患者中位存活時(shí)間為≤4月。,MI

40、DD：概述,在腎功能不全的多發(fā)性骨髓瘤患者中約有1/4為MIDD，其中70%腎活檢診斷早于異常球蛋白血癥診斷。MIDD以輕鏈沉積病最多見，約占70%；而輕鏈沉積病中70%以上為κ輕鏈。由單型重鏈沉積引起的重鏈沉積病約占20%，單克隆輕鏈和重鏈沉積引起的MIDD約占10%。與異常球蛋白血癥相關(guān)的多種病變可共在于同一活檢組織并具有重要預(yù)后意義，MIDD中管型腎病高達(dá)21%，淀粉樣變較少見。,MIDD：臨床表現(xiàn),MIDD多見于老年人，平均發(fā)病

41、年齡58歲（28～94歲）。96%的患者就診時(shí)血肌酐＞133μmol/L，其中52%被視為急性，44%被視為慢性。84%的患者尿蛋白＞1g/d，40%為腎病水平蛋白尿。免疫固定試驗(yàn)證實(shí)94%的MIDD患者血清或尿液中存在單克隆蛋白，其中65%為多發(fā)性骨髓瘤。與無(wú)骨髓瘤的患者比較，多發(fā)性骨髓瘤的MIDD患者更易發(fā)生急性腎衰竭（18% vs 67%，P＜0.0001），血清肌酐水平更高（229μmol/L vs 415μmol/L）。,MI

42、DD：臨床表現(xiàn),與淀粉樣變相似，MIDD腎外表現(xiàn)多見，心臟和肝臟受累可達(dá)80%。心血管可有充血性心力衰竭、心臟肥大和心律失常。肝臟表現(xiàn)有肝臟腫大、肝功能不全等。胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較少。,MIDD：病理,可見腎臟和其它內(nèi)臟基底膜單克隆免疫球蛋白輕鏈、重鏈、輕鏈和重鏈沉積，沉積物剛果紅染色陰性，電鏡下觀察無(wú)原纖維形成。約1/3的患者可見MIDD與骨髓瘤管型腎病共存狀態(tài)，此類患者預(yù)后不良。此外有部分患者M(jìn)IDD僅累及小管，而腎小球內(nèi)無(wú)沉積，

43、亦無(wú)結(jié)節(jié)性腎小球硬化或管型腎病。,MIDD：病理,各種類型的MIDD組織學(xué)和超微病理變化相似。約60%的MIDD患者有類似糖尿病腎病的結(jié)節(jié)性腎小球硬化。腎小球內(nèi)有多個(gè)PAS染色陽(yáng)性，銀染和剛果紅染色陰性的無(wú)細(xì)胞性結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)可壓迫毛細(xì)血管，毛細(xì)血管壁亦可增厚。電鏡下可見內(nèi)皮下不連續(xù)的顆粒狀電子致密物沉積，并彌漫性浸潤(rùn)至基底層。雖然腎小球常含有單型免疫球蛋白線狀沉積，但這種情況反復(fù)無(wú)常。,MIDD：病理,,圖示單克隆免疫球蛋白沉積病彌漫性結(jié)

44、節(jié)性腎小球硬化,MIDD：病理,腎小管可見明亮、可縮進(jìn)、PAS染色陽(yáng)性，剛果紅染色陰性的基底膜帶狀增厚，以髓質(zhì)最為明顯。相似變化亦可見于直小血管周圍，髓質(zhì)間質(zhì)無(wú)此改變。罕見補(bǔ)體沉積，無(wú)淀粉樣蛋白P成分。電鏡下可見腎小管基底膜外側(cè)（間質(zhì)側(cè)）點(diǎn)狀電子致密物沉積，而無(wú)原纖維形成依據(jù)。,MIDD：病理,圖示免疫熒光檢查示腎小管基底膜免疫球蛋白κ輕鏈染色陽(yáng)性（A），而λ輕鏈染色陰性（B）。,MIDD：病理,電鏡示明顯增厚的基底膜將腎小管上皮細(xì)胞與

45、基質(zhì)分開，點(diǎn)狀電子致密物濃集在基底膜基質(zhì)側(cè)。,MIDD：治療,MIDD的治療類似多發(fā)性骨髓瘤，由單純性化療或化療與自身干細(xì)胞移植聯(lián)合治療組成，化療常用苯丙氨酸氮芥和潑尼松。苯丙氨酸氮芥和潑尼松療法5年總體人存活率和腎存活率分別為70%和37%。開始就診時(shí)血清肌酐升高幅度與治療應(yīng)答率呈反變。小樣本非對(duì)照研究支持MIDD患者選擇大劑量化療與自身干細(xì)胞移植聯(lián)合治療。,MIDD：預(yù)后,MIDD患者透析后生存時(shí)間為7月～48月。因骨髓瘤預(yù)后惡劣而

46、不主張?jiān)诖祟惢颊哌M(jìn)行腎移植。 MIDD患者中位生存時(shí)間為4年。6月、1年和4年生存率分別為86%、66%和52%。重要的死亡預(yù)告因素包括高齡、多發(fā)性骨髓瘤和腎外表現(xiàn)。,免疫細(xì)胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：概述,在多發(fā)性骨髓瘤患者中30%可見AL-淀粉樣變，反之在AL-淀粉樣變患者中僅20%為多發(fā)性骨髓瘤。蛋白尿是患者初診時(shí)最常見的臨床表現(xiàn)，約80%的患者有蛋白尿，其中30%～50%為腎病綜合征。約50%的患

47、者腎功能不全，常為慢性，其中20%血清肌酐水平＞177?mol/l。90%的AL-淀粉樣變患者在診斷時(shí)免疫固定或免疫電泳試驗(yàn)證實(shí)血清或尿液中有單克隆蛋白。,免疫細(xì)胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：概述,70%患者尿中可見單克隆輕鏈，與MIDD患者不同，ML-淀粉樣變患者中80%尿液中為λ輕鏈。AL-淀粉樣變的診斷需要組織學(xué)證實(shí)淀粉樣蛋白。聯(lián)合應(yīng)用骨髓穿剌和骨髓活檢可診斷出90%的AL-淀粉樣變患者，初始診斷時(shí)推薦骨髓穿剌

48、，繼之骨髓活檢。若骨髓穿剌和活檢結(jié)果陰性，有腎臟疾病臨床證據(jù)的患者95%上經(jīng)腎活檢可明確診斷。,免疫細(xì)胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：病理,淀粉樣變的診斷取決于組織化學(xué)和超微病理證實(shí)腎組織中淀粉樣蛋白。淀粉樣蛋白沉積物呈嗜曙紅、PAS染色弱陽(yáng)性而無(wú)細(xì)胞成分。其與膠原、纖維蛋白、腎小球內(nèi)蓄積物和血管病變等玻璃樣沉積物的區(qū)別在于淀粉樣蛋白對(duì)剛果紅親合力高，剛果紅染色切片偏振光下觀察呈雙折射。,免疫細(xì)胞衍生性淀粉樣變(AL-

49、Amyloidosis)：病理,腎淀粉樣變剛果紅染色雙折射。剛果紅染色腎小球經(jīng)偏振濾光片觀察呈綠色雙折射。,免疫細(xì)胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：病理,電鏡下可見淀粉樣蛋白沉積物呈隨機(jī)排列的平均直徑90 À～110À的無(wú)分支原纖維。淀粉樣沉積物幾乎見于所有腎小球和血管，腎小球內(nèi)初媽沉積部位為系膜區(qū)。沉積范圍逐步擴(kuò)展到內(nèi)皮下，浸潤(rùn)并取代基底層，腎小球基底膜局灶性散開、失去銀易染性并斷裂。淀粉樣蛋白上皮

50、下沉積可形成銀染陽(yáng)性釘突而易于與膜性腎病混淆?；顧z組織小管和間質(zhì)受累不常見，若病變累及小管間質(zhì)則髓質(zhì)間質(zhì)和直小血管較皮質(zhì)更易受累。,免疫細(xì)胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：病理,圖示腎淀粉樣變超微結(jié)構(gòu)。淀粉樣沉積呈長(zhǎng)度不定的隨機(jī)排列的直徑10nM原纖維。,免疫細(xì)胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：治療,治療重點(diǎn)是應(yīng)用細(xì)胞毒藥物抑制單克隆副蛋白生成。標(biāo)準(zhǔn)化療包括潑尼松和苯丙氨酸氮芥，晚近應(yīng)用大劑量化療與自身干

51、細(xì)胞移植。近期采用更為敏感的游離輕鏈定量測(cè)定方法證明治療誘導(dǎo)血液學(xué)緩解（血清游離輕鏈減少50%）的AL型淀粉樣變患者存活時(shí)間明顯延長(zhǎng)，病情穩(wěn)定甚至消退。,免疫細(xì)胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：治療,對(duì)仔細(xì)選擇的AL型淀粉樣變患者自身干細(xì)胞移植似乎是一種可供選擇的治療方法，即使這些患者已進(jìn)入終末期腎臟病階段。不幸的是僅有20%的AL型淀粉樣變患者適合自身干細(xì)胞移植。由于干細(xì)胞移植僅適用于疾病限定階段的患者，故對(duì)于AL型淀

52、粉樣變的患者來(lái)說(shuō)早發(fā)現(xiàn)早治療至關(guān)重要。,免疫細(xì)胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：透析與移植,腎臟病變?cè)贏L型淀粉樣變患者中非常多見，其中1/3的患者進(jìn)展至終末期腎臟病。AL型淀粉樣變患者由明確診斷到開始透析的中位時(shí)間約15個(gè)月。處于透析治療的患者中位生存時(shí)間為8至22個(gè)月。接受透析治療的各種原因引起的終末期腎臟病患者一年總體死亡率為22%，而AL型淀粉樣變患者一年死亡率高達(dá)44%。處于透析治療的患者死亡的主要原因是淀粉樣

53、變腎外病變進(jìn)展，特別是心臟淀粉樣變。,免疫細(xì)胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：透析與移植,由于合并終末期腎臟病的系統(tǒng)性淀粉樣變患者預(yù)后惡劣，淀粉樣變復(fù)發(fā)引起移植物失功能的風(fēng)險(xiǎn)很高，故很少考慮給予淀粉樣變患者進(jìn)行腎移植。近年來(lái)自身干細(xì)胞移植明顯改善了AL型淀粉樣變合并終末期腎臟病患者的預(yù)后，腎移植已成為一種可行的選擇。成功的干細(xì)胞移植為更多AL型淀粉樣變患者提供了接受腎移植的機(jī)會(huì)。,免疫細(xì)胞衍生性淀粉樣變(AL-Amylo

54、idosis)：預(yù)后,AL型淀粉樣變合并腎病綜合征患者中位生存時(shí)間為16個(gè)月。24小時(shí)尿蛋白水平與生存時(shí)間無(wú)關(guān)，但λ輕鏈預(yù)后較κ輕鏈惡劣（中位生存時(shí)間 12月 vs 30月，P=0.01）。腎功能不全亦為預(yù)后不良指標(biāo)，血清肌酐＞115?mol/l的患者中位生存時(shí)間為15個(gè)月，而腎功能正常者中位生存時(shí)間為30個(gè)月。充血性心力衰竭是AL型淀粉樣變預(yù)后惡劣的標(biāo)志，其中位生存時(shí)間＜6月。,請(qǐng)各位多多指教！祝大家身體健康、事業(yè)有成！