賁門腺癌和遠端胃腺癌組織p15INK4b、CyclinD1、CDK4表達的對比研究.pdf

1、目的：近幾十年來，隨著人們物質(zhì)生活水平的提高和醫(yī)療檢測手段的進步，胃癌的總體發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈下降趨勢，但是，發(fā)生部位及組織學類型卻發(fā)生了明顯變化。主要表現(xiàn)為胃遠端部位（胃竇）胃癌發(fā)病率下降而食管與胃交界處腺癌發(fā)生率則在上升，食管鱗狀細胞癌發(fā)生率下降而腺癌的發(fā)生率上升。這種變化已引起國內(nèi)外學者的廣泛關(guān)注，并開展了針對這兩者之間比較的大量研究。
　　 食管胃交界腺癌（AEG）是指發(fā)生于食管胃交界(EGJ)區(qū)域的腺癌，從解剖學角

2、度包括食管遠端腺癌和胃賁門腺癌。由于EGJ解剖學部位的特殊性和組織學的復雜性，各國學者對此部位腫瘤的分類及分型看法不一。目前被大多數(shù)學者接受并廣泛應用的是Siewert分類，其以腫瘤中心與距鱗柱狀上皮交界部（Z線）的距離為分類根據(jù)將AEG分為三型：AEGⅠ型為源于食管特異性腸上皮化生區(qū)域（Barrett食管）的遠端食管腺癌；AEGⅡ型為真正意義的賁門腺癌，指腫瘤中心距EGJ近心側(cè)1cm和遠心側(cè)2cm區(qū)域內(nèi)的腺癌；AEGⅢ型為賁門下腺癌。

3、我國將AEGⅡ型和Ⅲ型籠統(tǒng)稱為賁門腺癌(GCA)。近幾年，我國賁門腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)日益增高的趨勢，這種情況在食管癌及胃癌高發(fā)區(qū)居民中表現(xiàn)尤為明顯，但其具體機制尚不清楚。有學者研究發(fā)現(xiàn)賁門腺癌和遠端胃腺癌在生物學行為和發(fā)病機制上存在著一定差異，提示賁門腺癌是一種獨特的胃癌病理學亞型。
　　 細胞周期調(diào)控異常是引起腫瘤發(fā)生的一個重要機制。細胞周期素(Cyclin)、細胞周期素依賴蛋白激酶(CDK)、CDK抑制因子(CDKI)等在細胞

4、周期調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。p15INK4b是近年來發(fā)現(xiàn)的一類CDKI分子，其編碼的p15蛋白可以與Cyclin D1競爭結(jié)合CDK4/6分子，從而抑制Rb蛋白磷酸化，使細胞周期阻滯在G1期。同時，研究發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中存在p15INK4b基因的突變、缺失及甲基化等改變。此外，據(jù)統(tǒng)計結(jié)果表明，80％的腫瘤細胞株中p15INK4b基因的表達存在失活現(xiàn)象。目前已有研究提示，p15INK4b基因與胃癌的發(fā)生發(fā)展及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。
　　 為

5、探討賁門腺癌的生物學特性，分析賁門腺癌與遠端胃腺癌在腫瘤發(fā)病機制方面可能存在的差異，本研究擬采用免疫組織化學方法，對比研究賁門腺癌和遠端胃腺癌病例中p15INK4b、CyclinD1和CDK4的表達情況。
　　 方法：選取2010年河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院手術(shù)切除胃癌患者原發(fā)灶標本共80例，其中54例為賁門腺癌（腫瘤中心位于Z線上1cm與下2cm區(qū)域內(nèi)的腺癌），26例為遠端胃腺癌，同時取胃癌手術(shù)切除標本未受累的胃殘端正常胃黏膜54例

6、。采用免疫組化SP法對比研究p15INK4b、CyclinD1和CDK4在賁門腺癌和遠端胃腺癌中的表達，分析其與臨床病理特征的關(guān)系及三者之間的相互作用關(guān)系。統(tǒng)計分析運用SPSS16.0軟件，數(shù)據(jù)采用x2檢驗、Fisher確切概率等方法進行統(tǒng)計分析。
　　 結(jié)果：
　　 1、p15INK4b蛋白免疫組織化學染色結(jié)果
　　 1.1賁門腺癌和遠端胃腺癌組織中p15INK4b蛋白的表達情況：p15INK4b蛋白陽性反應定

7、位于細胞核和/或細胞漿，胃正常粘膜中p15 INK4b的陽性表達率為64.8％，賁門腺癌和遠端胃腺癌的陽性表達率分別為31.5％和7.7％，均明顯低于胃正常黏膜。責門腺癌和遠端胃腺癌p15INK4b陽性表達率的差異有統(tǒng)計學意義。
　　 1.2賁門腺癌和遠端胃腺癌組織中p15INK4b蛋白表達的臨床病理意義：賁門腺癌p15 INK4b在高分化組的陽性表達率52.2％，明顯高于低分化組的表達率。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽性表達率75％，明顯

8、高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。但其表達與患者年齡、性別及浸潤深度均無關(guān)。
　　 遠端胃腺癌p15INK4b蛋白在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組陽性表達率33.3％，高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。但其表達與患者年齡、性別、分化程度及浸潤深度無關(guān)。
　　 賁門腺癌和遠端胃腺癌p15INK4b的臨床病理意義有所差異，賁門腺癌p15INK4b的表達與分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈明顯相關(guān)關(guān)系，而遠端胃腺癌p15INK4b的表達僅與有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。
　　 2、C

9、yclinD1蛋白免疫組織化學染色結(jié)果
　　 2.1賁門腺癌和遠端胃腺癌組織中CyclinD1蛋白的表達情況：CyclinD1蛋白陽性反應定位于細胞核。54例正常胃粘膜中10例可見CyclinD1陽性表達(18.5％)，顯著低于胃癌組。CyclinD1蛋白在賁門腺癌中的陽性表達率為40.1％，與遠端胃腺癌無明顯差異。
　　 2.2賁門腺癌和遠端胃腺癌組織中CyclinD1蛋白表達的臨床病理意義：賁門腺癌病例中高分化組Cy

10、clinD1的陽性表達率為74.0％，明顯高于低分化組。賁門腺癌組織CyclinD1的表達與患者年齡、性別、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及浸潤深度均無關(guān)。遠端胃腺癌病例中伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組CyclinD1的陽性表達率為60.0％，明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。遠端胃腺癌CyclinD1的表達與患者年齡、性別、分化程度、浸潤深度均無相關(guān)關(guān)系。
　　 研究結(jié)果提示，賁門腺癌和遠端胃腺癌CyclinD1的臨床病理意義有一定差異，賁門腺癌CyclinD1的表達

11、與分化程度密切相關(guān)，而遠端胃腺癌CyclinD1的表達與淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移相關(guān)。
　　 3、CDK4蛋白免疫組織化學染色結(jié)果
　　 3.1賁門腺癌和遠端胃腺癌CDK4蛋白的表達情況：CDK4蛋白陽性反應定位于細胞核和/或細胞漿。賁門腺癌54例中有32例CDK4蛋白陽性表達，陽性表達率為59.3％，略低于遠端胃腺癌。CDK4蛋白在正常胃粘膜中的陽性表達率顯著低于兩部位腫瘤中的表達。
　　 3.2賁門腺癌和遠端胃腺癌CD

12、K4蛋白表達的臨床病理意義：賁門腺癌病例中高分化組CDK4的陽性表達率為34.8％，明顯低于低分化組。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的表達率為25.0％，明顯低于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。CDK4的表達與患者年齡、性別、腫瘤大小及浸潤深度均無相關(guān)關(guān)系。遠端胃腺癌CDK4的表達與患者年齡、性別、分化程度、浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無相關(guān)關(guān)系。賁門腺癌CDK4的表達與分化程度和淋巴轉(zhuǎn)移呈明顯相關(guān)關(guān)系，而遠端胃腺癌CDK4的表達與分化程度和淋巴轉(zhuǎn)移無相關(guān)關(guān)系。
　　

13、 4、賁門腺癌和遠端胃腺癌組織中p15NK4b、CyclinD1和CDK4蛋白表達的關(guān)系
　　 p15INK4b和CyclinD1在賁門腺癌和遠端胃腺癌中均呈負相關(guān)關(guān)系。同樣，p15INK4b和CDK4在兩腫瘤中成負相關(guān)關(guān)系，CyclinD1和CDK4在兩者中呈正相關(guān)關(guān)系。
　　 結(jié)論：
　　 1、賁門腺癌和遠端胃腺癌組織中p15INK4b的表達明顯低于正常胃粘膜，而CyclinD1和CDK4的表達均明顯高于正

14、常胃粘膜。
　　 2、p15INK4b在責門腺癌中的陽性表達率高于遠端胃腺癌，CyclinD1和CDK4在賁門腺癌與遠端胃腺癌的表達未見明顯差異。
　　 3、賁門腺癌中p15INK4b和CDK4的表達均與分化程度和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而CyclinD1僅與分化程度相關(guān)。遠端胃腺癌中僅p15INK4b、CyclinD1的表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，提示p15INK4b、CyclinD1和CDK4在賁門腺癌和遠端胃腺癌中的表達及臨