Abacavir-HLA-B-5701-peptide分子模建與動(dòng)力學(xué)模擬.pdf

1、近年來，越來越多的全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-Wide Association Study,GWAS）發(fā)現(xiàn)：遺傳異質(zhì)性藥物毒副作用（Adverse Drug Reactions,ADRs）與人類白細(xì)胞抗原（Human Leucocytes Antigen,HLA）基因密切相關(guān)。最早引起廣泛關(guān)注的是抗艾滋病藥物阿巴卡韋（Abacavir）引發(fā)的HLA-B*5701限制性ADRs。然而，由于三維晶體結(jié)構(gòu)解析技術(shù)的限制，給相關(guān)藥物ADRs

2、的分子機(jī)理研究帶來了極大困難。論文以Abacavir-HLA-B*5701-peptide為研究對(duì)象，試通過分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬等方法和技術(shù)重建復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)合自由能預(yù)測，以考察Abacavir對(duì)HLA-B*5701多肽親和特性的影響。論文研究方法和技術(shù)可為其他藥物ADRs研究提供重要的技術(shù)支撐，同時(shí)對(duì)相關(guān)藥物研發(fā)與安全評(píng)價(jià)也具有重要的研究意義。主要研究內(nèi)容和結(jié)果如下：
　?、貶LA-B*5701和B*5

3、801多肽親和活性預(yù)測及選擇特異性研究?；赩HSE結(jié)構(gòu)表征方法建立了B*5701和B*5801多肽親和活性的分類預(yù)測模型，其最優(yōu)線性模型的靈敏度（Sensitivity,Sen）、特異性（Specificity,Spe）、接受者操作特征曲線下面積（Area Under Receiver Operating Characteristics Curve,AUC）和馬休斯相關(guān)系數(shù)（Matthews Coefficient of Correl

4、ation,MCC）分別為77.29％、93.99%、93.02%、67.65%（B*5701）和78.08%、89.62%、88.34%、64.73%（B*5801）；外部預(yù)測的Sen、Spe、AUC和MCC分別為80.02%、94.53%、94.62%、72.09%（B*5701）和77.43%、90.79%、87.98%、66.20%（B*5801）。依據(jù)最優(yōu)模型，分別對(duì)B*5701和B*5801配體的親和特性進(jìn)行了細(xì)致的比較和分

5、析。
　?、诓捎胹urflex-dock方法，將1238種藥物分子分別與HLA-B*5701、B*5702、B*5703以及B*5801進(jìn)行了分子對(duì)接研究。通過對(duì)優(yōu)勢構(gòu)象與作用模式的比較研究發(fā)現(xiàn)：Abacavir與B*5701間的相互作用具有一定特異性，其可通過氫鍵、范德華以及疏水作用與B*5701發(fā)生較強(qiáng)的特異性相互作用，同時(shí)又沒有完全阻斷多肽C末端殘基與B*5701的F口袋間的相互作用。
　?、鄱嚯呐cAbacavir-H

6、LA復(fù)合物的分子對(duì)接與動(dòng)力學(xué)模擬研究。采用surflex-dock方法，將多肽HV9對(duì)接至Abacavir-HLA復(fù)合物的結(jié)合凹槽中，經(jīng)分子動(dòng)力學(xué)平衡后，所得最低能量構(gòu)象可較好地重現(xiàn)晶體結(jié)構(gòu)，其骨架原子的均方差偏根（Root Mean Square Displacement,RMSD）僅為2.6A。在此基礎(chǔ)上，采用MMPBSA和MMGBSA方法對(duì)Abacavir結(jié)合自由能進(jìn)行了預(yù)測與分解研究。結(jié)果顯示：驅(qū)動(dòng)Abacavir與B*5701

7、結(jié)合的主要驅(qū)動(dòng)力為范德華力、靜電以及疏水相互作用。自由能分解研究結(jié)果顯示：Tyr74、Val97、Asp114、Ser116、Ile124對(duì)Abacavir與B*5701復(fù)合物的結(jié)合具有重要作用。
　?、蹵bacavir對(duì)HLA-B*5701親和特性影響研究。采用MMGBSA和MMPBSA對(duì)Abacavir-B*5701-HV9晶體結(jié)構(gòu)和單點(diǎn)突變體的結(jié)合自由能進(jìn)行了預(yù)測和比較研究，在此基礎(chǔ)上，詳細(xì)考察了Abacavir對(duì)B*570