TAA劑量個(gè)體化誘導(dǎo)大鼠肝硬化門(mén)靜脈高壓癥模型的研究.pdf

1、目的：根據(jù)大鼠對(duì)硫代乙酰胺(thioacetamide,TAA)耐受性的個(gè)體差異,采用劑量個(gè)體化方法誘導(dǎo)大鼠肝硬化門(mén)靜脈高壓癥模型,以提高成模率和模型質(zhì)量.為進(jìn)一步研究和探討肝硬化門(mén)脈高壓癥的發(fā)病機(jī)制及治療效果提供理想的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ). 方法：第一部分確定劑量個(gè)體化誘導(dǎo)的大鼠肝硬化門(mén)靜脈高壓癥模型最合適的初始誘導(dǎo)劑量雄性清潔級(jí)SD大鼠40只,隨機(jī)分為4組:A組(10只),為正常對(duì)照組;B<,1>組(10只),3﹪TAA 50mg/

2、kg作為初始劑量誘導(dǎo)大鼠肝硬化;B2組(10只)3﹪TAA 100mg/kg作為初始劑量誘導(dǎo)大鼠肝硬化;B<,3>組(10只)3﹪TAA 150mg/kg作為初始劑量誘導(dǎo)大鼠肝硬化.根據(jù)大鼠的體重變化,調(diào)整TAA誘導(dǎo)劑量,共8周.觀察以下各項(xiàng)指標(biāo)的變化: ①大體觀察在誘導(dǎo)肝硬化模型時(shí),觀察動(dòng)物的活動(dòng)及對(duì)外界的反應(yīng)情況,記錄動(dòng)物的死亡情況及死亡時(shí)間②測(cè)取門(mén)靜脈壓力③在誘導(dǎo)后8周末觀察肝臟的大體變化及作組織切片觀察第二部分比較劑量個(gè)

3、體化方法與傳統(tǒng)方法誘導(dǎo)的大鼠肝硬化門(mén)靜脈高壓模型雄性清潔級(jí)SD大鼠50只隨機(jī)分為3組,A組(10只)為對(duì)照組;B組(20只),劑量個(gè)體化誘導(dǎo)大鼠肝硬化;C組(20只),按照傳統(tǒng)方法誘導(dǎo)大鼠肝硬化;共8周.觀察以下各項(xiàng)指標(biāo)的變化: ①大體觀察在誘導(dǎo)肝硬化模型時(shí),觀察動(dòng)物的活動(dòng)及對(duì)外界的反應(yīng)情況,記錄動(dòng)物的死亡情況及死亡時(shí)間②8周末測(cè)取平均動(dòng)脈壓(meatl arterial pressure,MAP),門(mén)靜脈壓力(portal v

4、enous preSSLlre,PVP),脾髓壓(splenic pulp pressure,SPP)③觀察各組大鼠肝臟、脾臟、回腸的形態(tài)學(xué)改變④檢測(cè)血常規(guī)、肝功能的指標(biāo)⑤檢測(cè)血清一氧化氮(nitrogen monoxidum NO)、二胺氧化酶(diamine oxidaseDAO)、D-乳酸(D-lactic acid D-LA)和內(nèi)毒素(endotoxin ETx)水平結(jié)果: 第一部分A組大鼠全部存活,無(wú)一形成肝硬化;B<

5、,1>組大鼠死亡率為10﹪(1/10),肝硬化形成率60﹪(610);B<,2>組死亡率為10﹪(1/10),肝硬化形成率為80﹪(8/10):B<,3>組死亡率為30﹪(3/10),肝硬化形成率為60﹪(6/10). 第二部分①、A組全部存活,無(wú)一形成肝硬化;B組死亡率為10﹪(2/20),肝硬化形成率為80﹪(16/20); C組大鼠死亡率為30﹪(6/20),肝硬化形成率50﹪(10/20).②、B組大鼠與c組大鼠相比誘導(dǎo)

6、過(guò)程體重變化穩(wěn)定,肝硬化程度高,B組大鼠有77.8﹪肝硬化程度達(dá)到SV、SⅥ,而C組只有42.8﹪達(dá)到SV、SⅥ.③、與對(duì)照組相比B、C兩組大鼠門(mén)靜脈壓力、脾髓壓力明顯增高,平均動(dòng)脈壓顯著降低(P<0.05);總膽紅素,谷丙轉(zhuǎn)氨酶顯著升高(P<0.05);血清白蛋白、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板顯著降低(P<0.05);大鼠腸黏膜損傷指數(shù),血漿N0含量、DAO、D-LA、ETX顯著增高.而B(niǎo)、C兩組大鼠比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義. 結(jié)論：

7、 1、大鼠誘導(dǎo)肝硬化時(shí)對(duì)TAA耐受性存在個(gè)體差異,體重變化是反映大鼠對(duì)藥物耐受性個(gè)體差異的敏感指標(biāo). 2、以100mg/ICgTAA為初始劑量腹腔注射,根據(jù)體重變化按照劑量個(gè)體化給藥成功地建立了大鼠肝硬化門(mén)靜脈高壓模型.本模型具備了人類肝硬化門(mén)靜脈高壓癥的高動(dòng)力循環(huán)、淤血性脾腫大、門(mén)靜脈高壓性腸病和內(nèi)毒素血癥等病理生理改變,可用于肝硬化門(mén)靜脈高壓癥的相關(guān)研究. 3、個(gè)體化給藥方案遵循了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不同個(gè)體對(duì)藥物耐受性