Bmi-1在胰腺癌中表達及其臨床意義.pdf

1、胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一，其死亡和和發(fā)病比約為0.99：l。胰腺癌早期癥狀隱匿而缺乏特異性，臨床表現(xiàn)不一，給正確診斷帶來困難。手術切除腫瘤可改善Ⅰ、Ⅱ期患者的生存狀況，然而大部分患者就診時已經(jīng)接近晚期，常伴有轉移、腫瘤浸潤周圍血管和(或)累及小腸、結腸系膜。近年來放療和化療方面的發(fā)展也在一定程度上提高了胰腺癌患者的生存質量和時間，但總的來說胰腺癌的5年存活率僅3％～4％。目前研究中較肯定與胰腺癌發(fā)病有關的原癌基因主要有k-ms、c

2、-myc、c-erbB-2等，抑癌基因有p53、DPC4、p16等；胰腺癌相關的多肽生長因子及其受體有TGF-β／T β R、EGF／EGFR、PDGF、IGF-Ⅰ、FGF等，這些研究不僅使我認識到胰腺癌發(fā)病的微觀機制，而且為胰腺癌的早期診斷和治療提供新的依據(jù)。在此基礎上，我們希望通過進一步探討胰腺癌發(fā)生發(fā)展及預后相關的新基因，研究其在胰腺癌中的作用和變化，探索胰腺癌新的分子診斷、基因治療和預后分析指標。 多梳基因(polyco

3、mb group genes，PcG)通過調(diào)節(jié)染色質的改造在基因表達中發(fā)揮關鍵作用，充當轉錄抑制物并與正常干細胞功能和癌干細胞有關。PcG基因的異常表達導致細胞增殖，腫瘤形成。Bmi-l基因(Bcell-specific MLVintegration site-1)屬于多梳基因家族，是一種轉錄抑制因子，其最初發(fā)現(xiàn)是作為一種原癌基因與另一種癌基因c-myc共同導致B細胞非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病。人類。Bmi-1基因克隆和定位在10號染色體短臂

4、13區(qū)，在非霍奇金淋巴瘤和實體瘤中該區(qū)域成擴增狀態(tài)。Bmi-1含有一個環(huán)指模序，位于N-末端的環(huán)指結構域(ring finger domain，RF)，在細胞增值和腫瘤形成中發(fā)揮重要作用；還含有一個位于中心的保守DNA結合模序螺旋-轉角-螺旋-轉角(DNA banding helix-tum-helix-turn motif，H-T-H-T)，在轉錄抑制中起重要作用。Bmi-1與哺乳動物的骨骼、造血及神經(jīng)發(fā)育密切相關，在干細胞，包括正常

5、及惡性造血干細胞自我更新能力的維持上具有重要意義，然而Bmi-l在乳腺上皮細胞的過度表達可激活端粒酶活性導致上皮細胞無限增殖。目前研究已證實，Bmi-1在多種人類惡性腫瘤中高表達，包括被套細胞淋巴瘤、非小細胞肺癌、B細胞非何杰金淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌和結腸癌，其表達與腫瘤發(fā)生發(fā)展有關。Song等研究證實Bmi-1的表達水平與鼻咽癌發(fā)生、發(fā)展和轉移密切相關，過度表達提示患者預后不良。最近的一項研究也表明，Bmi-1是一個腫瘤相關抗原，可

6、作為腫瘤基因治療的潛在靶點。因此，Bmi-1基因表達異常有助于監(jiān)測腫瘤細胞突變，對于惡性腫瘤的診斷和預后具有重要價值。 第一章Bmi-1在胰腺癌組織中的表達 (一)研究材料和方法 收集2002年1月至2006年12月間中山大學附屬第二醫(yī)院保存具有完整病例資料的胰腺癌病理標本81例。所有病例均經(jīng)術后組織病理學確診，且不合并其他系統(tǒng)腫瘤性疾病。所有組織標本均經(jīng)10％甲醛固定，石蠟包埋。 用S-P免疫組化方法檢

7、測胰腺癌組織是否存在Bmi-1蛋白的表達。Fisher精確概率檢驗分析導管腺癌及其他組織學亞型之間Bmi-1陽性率的差異，α=0.05.所有統(tǒng)計學分析均在SPSS 13.0下運行。 (二)結果 胰腺癌組織存在Bmi-1蛋白的過度表達，本組病例Bmi-1陽性率為75.3％(61／81)，以核陽性為主，表現(xiàn)為大部分腫瘤細胞及少量淋巴細胞黃褐色顆粒。Bmi-1在不同病理類型胰腺癌組織中的陽性表達率分別為：低分化導管腺癌87.5

8、％(7／8)；中分化導管腺癌82.1％(23／28)；高分化導管腺癌69.4％(25／36)； 未分化癌100％(2／2)；腺鱗癌75％(3／4)；其他類型33.3％(1／3)。導管腺癌的組織學亞型間Bmi-1表達陽性率比較無顯著性差異(P>0.05)。 (三)結論 胰腺癌組織存在Bmi-1蛋白的過度表達，本組病例Bmi-1陽性率為75.3％(61／81)，以核陽性為主。Bmi-1蛋白表達的陽性率與胰腺癌不同病

9、理類型無無顯著性差異(P>0.05)。 第二章Bmi-1過度表達與胰腺癌病人臨床病理特征及預后之間的關系 (一)研究材料和方法 研究材料：收集整理上述2002年1月至2006年12月問中山大學附屬第二醫(yī)院胰腺癌病理標本相應的臨床資料，并進行了為期3年隨訪，利用SAS 8.1建立臨床資料數(shù)據(jù)庫?；颊叩呐R床資料收集于病案室檔案庫，包括年齡、腫瘤大小、臨床分期等。所有病例均取得病人家屬的知情同意。 研究方法：參

10、照WHO胰腺外分泌腫瘤組織學分類方法，由三位不同的病理專家進行重新診斷，所有過程均在雙盲下進行。臨床分期參照UICC胰腺外分泌腫瘤TNM分類進行劃分。所得病人的臨床病理資料參數(shù)與Bmi-1表達陽性率的比較使用x2檢驗。生存分析應用Kaplan-Meier方法比較不同臨床病理因素對生存率的影響，生存期差別的比較應用Log-Rank時序檢驗。所有統(tǒng)計分析均在SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包中完成，檢驗水平α=0.05。 (二)結果

11、 Bmi-1的強陽性表達率在腫瘤體積(≤3cm vs．>3cm，P=0.033)、浸潤深度(T1～T4，P=0.006)、臨床分期(Ⅰ／Ⅱ vs．Ⅲ／Ⅳ，P=0.006)、淋巴結轉移(有VS．無，P=0.000)等臨床病理因素界限問存在顯著性差異(P<0.05)。而Bmi-1強陽性表達率與患者性別、年齡、組織亞型問無顯著性差異(p>0.05)。Bmi-1陽性患者生存率明顯低于Bmi-l陰性患者(x2=4.094，P<0.05)。

12、 (三)結論 胰腺癌組織Bmi-1的表達與胰腺癌大小、臨床分期、淋巴結轉移和浸潤深度密切相關(P<0.05)，而與患者的性別、年齡、組織亞型等無關(P>0.05)。Bmi-1陽性患者生存率明顯低于Bmi-1陰性患者。Bmi-1檢測有助于胰腺癌病人的臨床及預后評估。 總結 1.胰腺癌組織存在Bmi-1蛋白的表達，病理切片Bmi-1陽性率為75.3％(61／81)，以核陽性為主。導管腺癌組織學亞型間Bmi-1表達陽