非正態(tài)及非線(xiàn)性重復(fù)測(cè)量資料分析模型及其醫(yī)學(xué)應(yīng)用.pdf

1、重復(fù)測(cè)量資料是指對(duì)同一受試對(duì)象的某個(gè)或某些指標(biāo)進(jìn)行多次觀察或測(cè)量獲得的數(shù)據(jù)，在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域極為多見(jiàn)，觀測(cè)指標(biāo)的類(lèi)型也多種多樣，表現(xiàn)為定量變量，分類(lèi)變量及等級(jí)變量；例如，在Ⅱ期高血壓病的療效評(píng)價(jià)中，為患者定期檢測(cè)血壓(包括舒張壓/收縮壓等)值為定量變量資料；在乳腺增生患者的治療中，定期記錄患者治療期間的變化，檢測(cè)指標(biāo)為是否有改善的二分類(lèi)變量：在介入治療冠心病患者出院隨訪研究中，分別檢查并記錄出院時(shí)、出院后3月、6月和9月的療效，不同時(shí)段結(jié)

2、局可以是痊愈、好轉(zhuǎn)、有改善、變化較小或無(wú)改變等，表現(xiàn)為等級(jí)分類(lèi)變量；在一些情況下，記錄的反應(yīng)變量為計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)，如單位時(shí)間(年或月)內(nèi)癲癇發(fā)作次數(shù)。 據(jù)反應(yīng)變量與自變量參數(shù)之間的關(guān)系，又可分為線(xiàn)性重復(fù)測(cè)量資料模型和非線(xiàn)性重復(fù)測(cè)量資料模型；如定期監(jiān)測(cè)高血壓病患者的血壓值，探討患者血壓與時(shí)間變量及其它解釋變量間關(guān)系，可以用線(xiàn)性模型來(lái)擬合，稱(chēng)其為線(xiàn)性重復(fù)測(cè)量資料模型；在藥動(dòng)學(xué)研究中，個(gè)體口服一定劑量藥物后連續(xù)采集檢測(cè)血樣中藥物濃度，描述藥

3、物在體內(nèi)吸收、分布、排泄的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，大多情況下表現(xiàn)為非線(xiàn)性特征，如Ⅱ室模型；在HIV病毒動(dòng)力學(xué)研究中，血液里病毒粒濃度的定量分析是檢測(cè)HIV感染者“病毒”路徑，描述感染特征的一種常規(guī)手段，采用系列微分方程描述免疫細(xì)胞的繁殖、感染和凋亡以及病毒顆粒的繁殖和清除等特征的變化等，均可收集到非線(xiàn)性重復(fù)測(cè)量資料，要描述解釋變量與反應(yīng)變量參數(shù)間的非線(xiàn)性關(guān)系，可構(gòu)建非線(xiàn)性重復(fù)測(cè)量資料模型。復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)指同一個(gè)體在一段時(shí)間里多次經(jīng)歷同一事件，例如一名

4、冠心病患者在一段時(shí)間內(nèi)經(jīng)歷多次冠心病的發(fā)作，一名癌癥患者在化、放療后再一次次經(jīng)歷復(fù)發(fā)等，該資料具有重復(fù)測(cè)量和生存分析數(shù)據(jù)的特性。上面提及的資料均不滿(mǎn)足經(jīng)典線(xiàn)性模型分析要求的正態(tài)性和線(xiàn)性條件。 重復(fù)測(cè)量資料線(xiàn)性模型理論已經(jīng)成熟，應(yīng)用也較普及，線(xiàn)性混合效應(yīng)模型被視為最理想的方法。它可假定方差-協(xié)方差具有某特定結(jié)構(gòu)形式，用來(lái)說(shuō)明異方差性和相關(guān)性，既不像單變量分析方法那樣嚴(yán)格，也不如多變量方差分析那樣對(duì)協(xié)方差完全無(wú)約束；分析觀察時(shí)點(diǎn)可相

5、等或不等，能充分利用含有完全隨機(jī)缺失觀察值的資料，建模靈活。但對(duì)于非正態(tài)及非線(xiàn)性重復(fù)測(cè)量資料模型分析理論及應(yīng)用目前尚處于初級(jí)階段，有待于進(jìn)一步完善相關(guān)理論，在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域推廣、普及和應(yīng)用。線(xiàn)性混合效應(yīng)模型允許反應(yīng)變量來(lái)自指數(shù)家族任一分布，包括離散分布(如二項(xiàng)分布，泊松分布等)和連續(xù)分布(正態(tài)分布，beta分布和卡方分布等)，用連接函數(shù)將反應(yīng)變量的均數(shù)與個(gè)體的線(xiàn)性預(yù)測(cè)值聯(lián)系起來(lái)，構(gòu)建廣義線(xiàn)性混合效應(yīng)模型(當(dāng)隨機(jī)效應(yīng)不存在時(shí)退化為廣義線(xiàn)性模

6、型)和非線(xiàn)性混合效應(yīng)模型，用來(lái)處理非正態(tài)、非獨(dú)立二分類(lèi)，等級(jí)多分類(lèi)及計(jì)數(shù)重復(fù)測(cè)量資料。脆弱模型是用以描述子組中個(gè)體“生存”情況與時(shí)間之間關(guān)聯(lián)性的一種模型，將隨機(jī)效應(yīng)、變量間的聯(lián)系及未觀測(cè)到的異質(zhì)性引入到生存分析模型中，為復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)高效方便的分析提供了新思路。重復(fù)測(cè)量資料類(lèi)型廣泛，醫(yī)學(xué)應(yīng)用非常多見(jiàn)。本文深入全面地從反應(yīng)變量的類(lèi)型(定性、定量、等級(jí)變量)來(lái)探討相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析模型，并進(jìn)行比較分析；從反應(yīng)變量與解釋變量參數(shù)之間的關(guān)系，系統(tǒng)探索

7、線(xiàn)性模型和非線(xiàn)性模型。其主要內(nèi)容分七部分： 第一部分介紹重復(fù)測(cè)量資料的特性及其方差協(xié)方差結(jié)構(gòu)。 第二部分介紹線(xiàn)性混合效應(yīng)模型重復(fù)測(cè)量資料統(tǒng)計(jì)分析基礎(chǔ)理論。 第三部分介紹廣義估計(jì)方程(GEE)理論及其在二分類(lèi)、有序多分類(lèi)變量和計(jì)數(shù)重復(fù)測(cè)量資料分析中的應(yīng)用。廣義估計(jì)方程是邊際模型估計(jì)方法的一種，是在廣義線(xiàn)性模型和縱向數(shù)據(jù)準(zhǔn)似然估計(jì)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種擬似然估計(jì)方法，可用于非獨(dú)立重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)分析；它是在未完全指明個(gè)體

8、觀測(cè)的聯(lián)合分布，僅根據(jù)(單變量)邊際分布似然和個(gè)體重復(fù)測(cè)量向量的“作業(yè)”相關(guān)矩陣進(jìn)行參數(shù)估計(jì)的，是一種半?yún)?shù)方法。即便在時(shí)間依賴(lài)協(xié)方差矩陣誤指時(shí)，GEE方法也可得出一致和漸近的正確估計(jì)，當(dāng)反應(yīng)變量表現(xiàn)為非連續(xù)型變量(如二分類(lèi)、等級(jí)或計(jì)數(shù)資料)時(shí)，GEE方法是常用得最適方法之一。 第四部分闡述廣義線(xiàn)性混合效應(yīng)模型(GL刪s)理論及其在二分類(lèi)、多分類(lèi)等級(jí)變量及其計(jì)數(shù)重復(fù)測(cè)量資料分析中的應(yīng)用。廣義線(xiàn)性混合效應(yīng)模型是線(xiàn)性混合效應(yīng)模型的自

9、然延伸，該類(lèi)模型可用于解決連續(xù)型和分類(lèi)變量的縱向研究問(wèn)題，GLMMs是唯一具有隨機(jī)效應(yīng)指數(shù)分布族的回歸方法，采用一個(gè)連接函數(shù)將反應(yīng)變量的均數(shù)與個(gè)體的線(xiàn)性預(yù)測(cè)值聯(lián)系起來(lái)；它可以用隨機(jī)效應(yīng)擬合各類(lèi)型相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)模型；當(dāng)隨機(jī)效應(yīng)不存在時(shí)，廣義線(xiàn)性混合效應(yīng)模型就退化為廣義線(xiàn)性模型。 第五部分介紹非線(xiàn)性混合效應(yīng)模型(NLMEs)理論及其在藥物代謝動(dòng)力學(xué)、二分類(lèi)、等級(jí)變量及其計(jì)數(shù)重復(fù)測(cè)量資料中的應(yīng)用。非線(xiàn)性混合效應(yīng)模型不僅能識(shí)別與估計(jì)個(gè)體間

10、和個(gè)體內(nèi)的變異，而且也考慮了解釋變量與反應(yīng)變量參數(shù)的非線(xiàn)性關(guān)系，允許固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)入模型的非線(xiàn)性部分；反應(yīng)變量可以服從正態(tài)分布、二項(xiàng)分布或泊松分布；常用于處理藥代動(dòng)力學(xué)、非線(xiàn)性生長(zhǎng)曲線(xiàn)研究，也可以直接擬合二分類(lèi)、等級(jí)及計(jì)數(shù)重復(fù)測(cè)量資料的非線(xiàn)性模型；近年在工農(nóng)業(yè)、環(huán)境和醫(yī)學(xué)界備受關(guān)注。 第六部分介紹條件脆弱模型理論及其在醫(yī)學(xué)復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)分析中的應(yīng)用。脆弱模型是Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的延伸，目的是解釋由不能被觀測(cè)的協(xié)變量引起的異質(zhì)

11、性，脆弱對(duì)基線(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)有乘積效應(yīng)，即以乘法算子對(duì)子組內(nèi)每一個(gè)體的危險(xiǎn)率產(chǎn)生影響。脆弱值大的子組比脆弱值值小的子組要在更短的時(shí)間內(nèi)經(jīng)歷事件的發(fā)生。一般可認(rèn)為同一子組內(nèi)個(gè)體有相同的脆弱，因此也稱(chēng)為共享脆弱模型，生存時(shí)間被認(rèn)為是在共享脆弱的條件下獨(dú)立；脆弱被認(rèn)為是服從某種分布的隨機(jī)效應(yīng)，常認(rèn)為服從gamma分布。條件脆弱模型將解釋觀測(cè)異質(zhì)性的隨機(jī)效應(yīng)和反映事件相依性的基本事件分層(變化的基線(xiàn)風(fēng)險(xiǎn))聯(lián)系起來(lái)，把復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)過(guò)程的關(guān)鍵特征都包含在

12、模型中，是復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)擬合的理想模型。 第七部分通過(guò)對(duì)非正態(tài)、非獨(dú)立和非線(xiàn)性資料分析方法的介紹，進(jìn)一步闡述了廣義估計(jì)方程、廣義線(xiàn)性混合效應(yīng)模型和非線(xiàn)性混合效應(yīng)模型在醫(yī)學(xué)研究二分類(lèi)、有序多分類(lèi)、計(jì)數(shù)變量以及非線(xiàn)性重復(fù)測(cè)量資料，脆弱模型對(duì)復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)等方面的分析，探討了SAS軟件和R軟件分析方法與軟件實(shí)現(xiàn)，提出了實(shí)際應(yīng)用中有關(guān)模型構(gòu)建、參數(shù)估計(jì)、軟件實(shí)現(xiàn)等方面的建議與評(píng)價(jià)，為非正態(tài)、非獨(dú)立和非線(xiàn)性資料分析應(yīng)用提供了新思路。

13、文中主要采用SAS9.1.3分析軟件GENMOD、GLIMldIX和NLMIXED過(guò)程對(duì)醫(yī)學(xué)分類(lèi)及非線(xiàn)性重復(fù)測(cè)量資料進(jìn)行了對(duì)比分析，采用免費(fèi)軟件R2.4.0實(shí)現(xiàn)了臨床研究中復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)的分析；運(yùn)用模型理論與實(shí)例分析相結(jié)合、方法研究與軟件實(shí)現(xiàn)相結(jié)合的思路，系統(tǒng)介紹了非正態(tài)、非線(xiàn)性重復(fù)測(cè)量資料在模型分析與軟件中的應(yīng)用，結(jié)合實(shí)例，摸索與總結(jié)出具體應(yīng)用的技能與經(jīng)驗(yàn)，系統(tǒng)闡述了非正態(tài)、非線(xiàn)性資料分析模型及原理，為醫(yī)學(xué)資料的分析提供了方法學(xué)基礎(chǔ)，也