輻射制雙氯芬酸鈉水凝膠經(jīng)皮給藥制劑的研究.pdf

1、雙氯芬酸鈉(diclofenacsodium，DS)又名雙氯滅痛，為一新型的非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，適應(yīng)癥為各種風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎、各種手術(shù)后引起的疼痛及各種原因引起的發(fā)熱等。市售的DS以口服制劑為主，如片劑等，但這類(lèi)制劑存在有較明顯的胃腸刺激、半衰期短以致易產(chǎn)生血藥濃度的“峰谷現(xiàn)象”等缺陷，因此將其制備成皮膚外用制劑是目前研究的熱點(diǎn)，如凝膠劑、霜?jiǎng)?、擦劑、乳膠劑、軟膏劑等多種制劑。這些制

2、劑具有局部濃度高、起效快、透皮吸收好、能避免對(duì)胃腸的刺激及肝臟首過(guò)作用等特點(diǎn)。但是現(xiàn)今的這些外用制劑仍存在藥物劑量難以控制，易污染衣物等不足。 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermaldrugdeliverysystems，TDDS)中，大多選用高分子材料為藥物載體。高分子材料的理化性質(zhì)、生物相容性等特征直接影響經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的載藥量、釋藥速度、藥物與材料的相容性、制劑的穩(wěn)定性和外觀，也影響制劑的安全性和毒性。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)按制劑結(jié)構(gòu)可

3、分為膜-貯庫(kù)型、骨架控釋型、微貯庫(kù)型、膠粘劑控釋型四類(lèi)。水凝膠(hydrogel)是一種極易溶脹于水而又不溶解于其中的親水性高分子三維網(wǎng)格狀聚合物，其既具有一定的形狀又具有流動(dòng)性，同時(shí)具有液態(tài)和固態(tài)兩種特性。水凝膠作為藥物控制釋放體系己被用于各種口服膠囊、酶固定化、自動(dòng)調(diào)控胰島素釋放等眾多生物醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域。鑒于此，本課題采用輻射化學(xué)技術(shù)，將雙氯芬酸鈉載于輻射交聯(lián)形成的水凝膠中，制備了雙氯芬酸鈉水凝膠骨架控釋型經(jīng)皮給藥制劑，并從載藥量、

4、制備工藝、滲透機(jī)理、穩(wěn)定性等方面對(duì)該制劑進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，以評(píng)價(jià)水凝膠作為經(jīng)皮給藥制劑的可行性。 本研究主要包括以下四個(gè)部分：1雙氯芬酸鈉水凝膠制備工藝的研究1.1空白水凝膠的制備通過(guò)對(duì)空白水凝膠三種不同配方的溶脹率、凝膠分?jǐn)?shù)、拉伸強(qiáng)度等方面進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)溶脹率隨凝膠分?jǐn)?shù)的降低而增大。拉伸強(qiáng)度是影響水凝膠成形的關(guān)鍵，若拉伸強(qiáng)度過(guò)低，水凝膠不易保持形態(tài)；過(guò)高時(shí)，水凝膠脆度增加，不適于做為透皮吸收制劑。拉伸強(qiáng)度隨配方中PVA的含量增

5、大而增大，實(shí)驗(yàn)證實(shí)PVA的含量是影響拉伸強(qiáng)度的主要因素，并初步確定水凝膠中PVA的含量應(yīng)不小于8％。 1.2雙氯芬酸鈉水凝膠載藥量的研究雙氯芬酸鈉易溶于乙醇，微溶于水。但經(jīng)我們研究發(fā)現(xiàn)，乙醇會(huì)影響高分子材料輻射成膠，因此我們選擇水作為制備雙氯芬酸鈉水凝膠的藥物溶劑。此外，為提高雙氯芬酸鈉水凝膠的載藥量，加入表面活性劑是一種較好的方法。我們考察了三種表面活性劑Labrasol，CremophorEL，Tween-80對(duì)雙氯芬酸鈉水

6、凝膠載藥量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三種表面活性劑均可提高水凝膠的載藥量，但Labrasol的效果最好，可使制劑載藥量提高一倍而達(dá)到0.5％。 1.3雙氯芬酸鈉水凝膠制備工藝的研究采用正交設(shè)計(jì)，以水凝膠拉伸強(qiáng)度的大小、藥物結(jié)晶析出程度和氣泡個(gè)數(shù)作為考察指標(biāo)對(duì)雙氯芬酸鈉水凝膠的制備條件進(jìn)行優(yōu)化。方差分析結(jié)果表明，Labrasol對(duì)制劑成形有顯著影響，并確定最佳制備工藝為8％PVA，0.5％的載藥量和0.15％Labrasol。 2

7、Labrasol對(duì)雙氯芬酸鈉水凝膠藥物透皮性和穩(wěn)定性的影響 2.1HPLC測(cè)定雙氯芬酸鈉含量方法的建立對(duì)HPLC測(cè)定雙氯芬酸鈉含量的方法進(jìn)行研究，最終確定檢測(cè)條件為：色譜柱為ODS-C18(4.6mm×250mm，5μm)，流動(dòng)相為乙腈-磷酸溶液(pH3.0)，乙腈和磷酸溶液的比例為60：40，流速為0.8ml/min，進(jìn)樣量10μl,柱溫為26℃，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)為276nm。檢測(cè)結(jié)果表明，該方法準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、靈敏度高，是測(cè)定雙氯芬

8、酸鈉含量的一種理想方法。 2.2Labrasol對(duì)雙氯芬酸鈉水凝膠藥物透皮性的影響利用改良的Franz擴(kuò)散池，以人工皮膚為試驗(yàn)皮膚、10％乙醇溶液作為接受液，我們研究了在0.25％載藥量條件下，0％、0.5％、1.5％、3％、4.5％的Labrasol對(duì)雙氯芬酸鈉水凝膠藥物透皮性的影響。用藥物表觀透皮系數(shù)(kp)來(lái)評(píng)價(jià)藥物透皮能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨Labrasol含量的增加，雙氯芬酸鈉水凝膠的藥物透皮性逐漸下降，說(shuō)明Labrasol

9、在雙氯芬酸鈉水凝膠中延緩了藥物的釋放，降低了藥物的透皮速率。 2.4Labrasol對(duì)雙氯芬酸鈉水凝膠穩(wěn)定性的影響利用HPLC方法，對(duì)無(wú)和含1.5％的Labrasol的雙氯芬酸鈉水凝膠不同時(shí)期的藥物含量進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在制備過(guò)程中，無(wú)Labrasol的水凝膠中有14.6％的藥物在輻射時(shí)發(fā)生了損失；而在加入1.5％的Labrasol時(shí)，雙氯芬酸鈉水凝膠在輻射過(guò)程中，藥物的損失僅為4.8％。此外，水凝膠在自然放置六個(gè)月內(nèi)，無(wú)La

10、brasol的水凝膠藥物繼續(xù)損失約達(dá)40％，而加入Labrasol的水凝膠損失為7.5％，說(shuō)明Labrasol可以提高雙氯芬酸鈉水凝膠藥物的穩(wěn)定性。 3輻射制雙氯芬酸鈉水凝膠與其他雙氯芬酸鈉制劑藥物透皮性的比較3.1輻射制備的雙氯芬酸鈉水凝膠與輻射前雙氯芬酸鈉高分子材料準(zhǔn)備液藥物透皮性的比較采用改良的Franz擴(kuò)散池，以人工皮膚為試驗(yàn)皮膚、10％乙醇溶液作為接受液，研究輻射制備的雙氯芬酸鈉水凝膠與輻射前雙氯芬酸鈉高分子材料準(zhǔn)備液

11、藥物的透皮性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，輻射后的水凝膠與輻射前的高分子材料準(zhǔn)備液的藥物表觀透皮系數(shù)(kp×105)分別為71.09±6.30和13.99±0.51，輻射后的kp值是輻射前的5.08倍，說(shuō)明對(duì)高分子材料進(jìn)行輻射形成的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的水凝膠可使藥物皮膚滲透性明顯提高。 3.2輻射制備的雙氯芬酸鈉水凝膠與雙氯芬酸鈉卡波姆凝膠藥物透皮性的比較采用改良的Franz擴(kuò)散池，以人工皮膚為試驗(yàn)皮膚、10％乙醇溶液作為接受液，對(duì)輻射制備的雙氯芬酸鈉

12、水凝膠與無(wú)Labrasol和1.5％Labrasol的雙氯芬酸鈉卡波姆凝膠的藥物透皮性進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，三者的藥物表觀透皮系數(shù)(kp×105)分別為71.31±8.12，57.27±2.60和38.57±3.80，輻射制備的雙氯芬酸鈉水凝膠的kp值分別是無(wú)Labrasol和含1.5％Labrasol雙氯芬酸鈉卡波姆凝膠的1.25和1.85倍，說(shuō)明輻射交聯(lián)的水凝膠這種制劑更適用于作為透皮吸收制劑。 4雙氯芬酸鈉水凝膠皮膚刺激性

13、的研究最后，我們對(duì)雙氯芬酸鈉水凝膠進(jìn)行了皮膚刺激試驗(yàn)，結(jié)果可見(jiàn)，雙氯芬酸鈉水凝膠對(duì)新西蘭大白兔的健康皮膚及破損皮膚均無(wú)刺激作用，說(shuō)明雙氯芬酸鈉水凝膠對(duì)皮膚安全、無(wú)刺激性。 本研究驗(yàn)證了高分子材料經(jīng)輻射交聯(lián)形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的水凝膠有利于藥物的皮膚滲透，是經(jīng)皮給藥制劑藥物載體的一個(gè)理想選擇。本研究的進(jìn)一步深入將有望使我們研制的雙氯芬酸鈉水凝膠用于臨床治療風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等病癥。基于水凝膠自身的特性，可以實(shí)現(xiàn)用藥方便、舒適、不影響