萘普生微乳凝膠經(jīng)皮給藥制劑的制備及初步藥效學(xué)研究.pdf

1、目的：本文以水難溶性藥物萘普生為模型藥物，為避免常規(guī)給藥方式引起的胃腸道刺激及全身毒性反應(yīng)，擬進(jìn)行其經(jīng)皮給藥制劑的研究。鑒于萘普生的用藥量大，故本文的目的是制備載藥量高、透皮速率快的萘普生微乳凝膠制劑，并對(duì)其抗炎鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行考察。
　　 方法：通過處方前研究建立了萘普生體外高效液相色譜(HPLC)的分析方法。采用Franz立式擴(kuò)散池，以累計(jì)滲透量、穩(wěn)態(tài)滲透速率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，從而研究不同的處方因素對(duì)經(jīng)皮滲透性能的影響。根據(jù)萘普生在

2、不同溶媒中的溶解度，篩選油相、表面活性劑、助表面活性劑的種類；通過偽三元相圖法和體外的經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)，篩得具有最佳滲透速率的萘普生微乳載體處方；用相轉(zhuǎn)變溫度法(PIT法)制備載藥微乳。本文采用將凝膠基質(zhì)直接加入微乳中的方法來制備微乳凝膠；以穩(wěn)態(tài)滲透速率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察不同凝膠骨架的用量對(duì)微乳凝膠粘度、滲透性能的影響。以外觀性狀、粘度、pH、含量測(cè)定為考察項(xiàng)目，通過離心實(shí)驗(yàn)、高溫試驗(yàn)、低溫實(shí)驗(yàn)、加速試驗(yàn)和室溫留樣實(shí)驗(yàn)分別對(duì)萘普生微乳和微乳凝

3、膠的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。以市售的雙氯芬酸鈉凝膠為陽性對(duì)照，采用卡拉膠誘發(fā)大鼠足趾腫脹、醋酸致小鼠扭體實(shí)驗(yàn)，分別對(duì)萘普生微乳和微乳凝膠劑的抗炎鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行了初步的探討。以家兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，考察了不同載藥量的微乳和微乳凝膠對(duì)皮膚的刺激性，達(dá)到指導(dǎo)臨床用藥目的。
　　 結(jié)果：確立HPLC法的色譜條件為：檢測(cè)波長(zhǎng)271nm，流動(dòng)相以甲醇-0.01 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液(75∶25)，流速：0.8 mL·min-1，柱溫：30℃，進(jìn)樣

4、量：20μL。萘普生透皮模型選擇改良的Franz立式擴(kuò)散池，接受液選用pH為7.4的磷酸鹽緩沖液。經(jīng)偽三元相圖法和經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到最優(yōu)微乳載體處方為5％的薄荷油作油相、35％的混合乳化劑(WT80∶WT20=1∶2、卡必醇為助乳化劑、Km=3∶1)，雙蒸水。通過相轉(zhuǎn)變溫度法制備載藥微乳，可使載藥量由普通制備方法的1.5％提高到4％，經(jīng)高分子透析膜其穩(wěn)態(tài)滲透速率可達(dá)531.912μg·cm-2·h-1。在此基礎(chǔ)上加入1.5％的卡波姆9

5、80作為凝膠基質(zhì)，充分溶脹后得到微乳凝膠制劑，其粘度適宜，可達(dá)16.0，滲透速率快，與同載藥量的微乳相比，其穩(wěn)態(tài)滲透速率增加了20％。穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果表明經(jīng)過高溫試驗(yàn)、低溫實(shí)驗(yàn)、加速試驗(yàn)和室溫留樣實(shí)驗(yàn)，微乳及微乳凝膠的外觀性狀、粘度、pH和含量均無明顯變化。萘普生微乳凝膠作為局部外用制劑表現(xiàn)出較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，實(shí)驗(yàn)表明，低、中、高劑量的萘普生微乳凝膠均能劑量依賴性地抑制醋酸致小鼠所產(chǎn)生的扭體反應(yīng)。中、高劑量的微乳凝膠顯示出與陽性對(duì)照藥

6、相近或更優(yōu)的鎮(zhèn)痛作用。抗炎實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，低、中、高劑量的萘普生微乳凝膠制劑對(duì)卡拉膠致大鼠足跖腫脹都有不同程度的抑制作用，中、高劑量藥物組的抗炎效果更為顯著。萘普生微乳、微乳凝膠和對(duì)照凝膠制劑對(duì)醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的抑制率沒有明顯差異。但微乳凝膠制劑在抑制大鼠足跖腫脹方面與陽性對(duì)照、微乳制劑相比，作用時(shí)間長(zhǎng)、作用效果平穩(wěn)。皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)表明高、中、低濃度的萘普生制劑并未對(duì)正常皮膚表現(xiàn)出刺激性。
　　 結(jié)論：本文制備的萘普生微乳凝膠載