長春西汀醇質(zhì)體凝膠經(jīng)皮給藥載體的研究.pdf

1、長春西汀(Vinpocetine)是從夾竹桃科小蔓長春花提取的生物堿。臨床上用于改善腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥、腦動脈硬化癥等誘發(fā)的各種癥狀。雖然長春西汀已被證實(shí)可增加局部腦缺血性患者的血流量，提高腦中風(fēng)患者紅細(xì)胞的可變形性，具有神經(jīng)保護(hù)作用，但目前臨床普遍應(yīng)用的仍為口服和注射制劑，口服制劑首過效應(yīng)明顯、生物利用度低(～7％);注射劑則配伍禁忌較多，易發(fā)生溶血，安全性差，患者順應(yīng)性差，大大限制了其臨床應(yīng)用。
　　 醇質(zhì)體是由磷脂

2、、高濃度乙醇、水組成的具有脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)的囊泡給藥載體，可促進(jìn)藥物透過皮膚，并由毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)。醇質(zhì)體作為一種經(jīng)皮給藥載體可避免首過效應(yīng)、減少給藥次數(shù)、延長給藥間隔、維持有效恒定的血藥濃度、防止血藥濃度過高引起的毒副作用，且使用方便，提高了患者的順應(yīng)性。
　　 目的:
　　 將長春西汀制成醇質(zhì)體凝膠制劑，通過皮膚給藥，避免口服制劑的肝首過效應(yīng)，增加長春西汀的生物利用度，避免注射制劑易發(fā)生溶血的危險，提高患者順應(yīng)性。

3、
　　 試驗方法:
　　 1、長春西汀醇質(zhì)體處方前研究:通過長春西汀醇質(zhì)體處方前研究建立了長春西汀醇質(zhì)體的HPLC含量測定方法，通過對方法的標(biāo)準(zhǔn)曲線、重復(fù)性、穩(wěn)定性、和回收率的考察，最終確定檢測方法為:采用安捷倫1200液相色譜儀（紫外檢測器），C18柱(4.60mm×200mm，5μm)為色譜柱，以甲醇∶0.01M碳酸銨=88∶12為流動相，檢測波長273nm。
　　 2、長春西汀醇質(zhì)體處方工藝研究:采用超聲注

4、入法制備長春西汀醇質(zhì)體，高速離心法測定長春西汀醇質(zhì)體包封率。由單因素考察確定各因素大致水平范圍，采用L9(34)正交實(shí)驗優(yōu)化處方，以包封率和體外透皮速率的綜合評分進(jìn)行分析，體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗采用TK-12D型透皮擴(kuò)散儀，確定最優(yōu)處方。
　　 3、醇質(zhì)體凝膠的制備及體外評價:1％的卡波姆934P空白凝膠溶脹24h，加入等量的三乙醇胺調(diào)pH至7，長春西汀醇質(zhì)體制劑與空白凝膠以2∶1(W/W)的比例混勻，即得。長春西汀醇質(zhì)體凝膠體分別與

5、長春西汀飽和溶液，長春西汀飽和溶液凝膠劑做比較，考察長春西汀醇質(zhì)體凝膠的體外經(jīng)皮滲透速率和增滲比。
　　 4、相對生物利用度的測定:長春西汀醇質(zhì)體凝膠劑與市售的長春西汀片劑相比較，用Sprague Dawley大鼠分別給予經(jīng)皮給藥和灌胃給藥（等劑量），考察其相對生物利用度和半衰期等藥動學(xué)參數(shù)。
　　 5、安全性評價:測定空白凝膠、長春西汀醇質(zhì)體凝膠的皮膚刺激性。通過急性皮膚刺激性實(shí)驗和長期皮膚刺激性實(shí)驗，觀察皮膚的紅斑和

6、水腫情況并通過顯微鏡下觀察試驗后的皮膚病理切片，確定是否有病理結(jié)構(gòu)變化情況，進(jìn)而評價皮膚刺激性。
　　 結(jié)果:
　　 1、長春西汀在濃度0.05μg/ml～100μg/ml的范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，A=46.047C-5.8816，R2=0.9999;在0.1、5、50μg/ml三個濃度下日內(nèi)、日間精密度的平均RSD值分別為0.50％、0.66％;在0.1、5、50μg/ml三個添加水平下，在透皮接收介質(zhì)中的平均回收率為97

7、.83％～100.02％。
　　 2、長春西汀醇質(zhì)體的最優(yōu)處方為:膽固醇0.2％(w/v)，磷脂3％(w/v)，維生素E0.06％(w/v)，乙醇含量45％(v/v)，水55％(v/v)，超聲時間為3min。透射電鏡下觀察醇質(zhì)體近似球形，用激光納米粒度儀測得的平均粒徑為180.7±1.5nm，用高速離心法測得的平均包封率為79.5％±1.8％;在避光、密封室溫下，長春西汀醇質(zhì)體放置4周保持穩(wěn)定，外觀沒有明顯變化，藥物濃度由3.5

8、2 mg/ml，變?yōu)?.2 mg/ml，僅減少9％。
　　 3、長春西汀醇質(zhì)體凝膠，長春西汀飽和溶液，長春西汀飽和溶液凝膠劑的體外滲透速率分別為3.56±0.13μg/cm2/h，1.15±0.14μg/cm2/h，0.53±0.03μg/cm2/h。長春西汀醇質(zhì)體凝膠劑的增滲比為3.10倍。
　　 4、長春西汀醇質(zhì)體凝膠劑的Cmax，AUC0→∞和t1/2分別為0.47±0.02μg/ml，7.27±0.47μg·ml

9、-1·h和5.56±0.78 h;市售口服片劑的Cmax，AUC0→∞和t1/2分別為0.97±0.06μg/ml，3.29±0.10μg·ml-1·h和2.19±0.18 h，長春西汀醇質(zhì)體凝膠劑的相對生物利用度為220.9％。
　　 5、皮膚急性刺激實(shí)驗和長期刺激性實(shí)驗均顯示空白凝膠和長春西汀醇質(zhì)體凝膠在實(shí)驗過程中均未出現(xiàn)明顯水腫和紅斑，且皮膚病理學(xué)切片顯示角質(zhì)層未出現(xiàn)明顯異常，皮膚表皮結(jié)構(gòu)完整，未出現(xiàn)明顯病變。