吡嗪酰胺和氫氯噻嗪的共晶研究.pdf

1、背景和目的:藥物共晶作為一種改善難溶藥物口服生物利用度的有效方法,已成為制藥工業(yè)領(lǐng)域以及晶體工程學(xué)研究的前沿和熱點(diǎn)。世界知名的制藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)都致力于藥物共晶的研究和開(kāi)發(fā),但是藥物共晶的研究還處于探索階段,對(duì)于藥物共晶的設(shè)計(jì)、篩選、結(jié)構(gòu)表征以及理化性質(zhì)等缺乏系統(tǒng)性研究。本文以吡嗪酰胺和氫氯噻嗪為模型藥物,從設(shè)計(jì)到性質(zhì)對(duì)共晶進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。
　　方法:基于對(duì)藥物共晶知識(shí)背景和研究進(jìn)展的系統(tǒng)綜述,本文根據(jù)晶體工程學(xué)原理,對(duì)吡嗪酰胺

2、和氫氯噻嗪的藥物共晶進(jìn)行設(shè)計(jì)與合成,并對(duì)得到的共晶進(jìn)行全面的固態(tài)表征以及理化性能比較。開(kāi)展的主要研究工作如下:
　　1.基于設(shè)計(jì)的吡嗪酰胺共晶配體的篩選。
　　2.通過(guò)反應(yīng)結(jié)晶法制備吡嗪酰胺共晶。
　　3.吡嗪酰胺共晶的固態(tài)表征及固有溶出度的測(cè)定。
　　4.基于設(shè)計(jì)的氫氯噻嗪共晶配體的篩選。
　　5.通過(guò)反應(yīng)結(jié)晶法制備氫氯噻嗪共晶。
　　6.氫氯噻嗪共晶的固態(tài)表征及固有溶出度的測(cè)定。
　　結(jié)果:

3、(1)以吡嗪酰胺作為研究對(duì)象,己二酸、癸二酸、反式烏頭酸以及檸檬酸作為共晶配體,通過(guò)反應(yīng)結(jié)晶法合成了新型吡嗪酰胺共晶(共晶1–4)。
　　(2)以氫氯噻嗪作為研究對(duì)象,吡嗪酰胺、煙酰胺、煙酸、對(duì)氨基苯甲酸、4,4’-聯(lián)吡啶、1,2-二(4-吡啶基)乙烷及反式-1,2-二(4-吡啶基)乙烯作為共晶配體,通過(guò)反應(yīng)結(jié)晶法合成了新型氫氯噻嗪共晶(共晶5–11)。
　　(3)使用 X-射線單晶衍射、X-射線粉末衍射、熱重分析、差熱掃描

4、量熱分析、紅外光譜等技術(shù)對(duì)所制備的藥物共晶進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析和固態(tài)表征,初步建立了藥物共晶的定性分析平臺(tái)。
　　(4)考察了共晶1–11與吡嗪酰胺、氫氯噻嗪原料藥的固有溶出度。以pH1.2的鹽酸溶液為溶出介質(zhì),在37°C下進(jìn)行了吡嗪酰胺共晶(共晶1–4)及原料藥的固有溶出實(shí)驗(yàn),顯示共晶3和4固有溶出度分別為原藥料的1.76和1.43倍。以pH2.0磷酸緩沖液為溶出介質(zhì),在37°C條件下考察氫氯噻嗪及共晶5的固有溶出度,顯示共晶5的固有溶