抗哮喘藥塞曲司特及抗精神病藥奧氮平的合成工藝研究.pdf

1、論文研究了新型抗哮喘藥塞曲司特及抗精神病藥奧氮平的合成工藝。 塞曲司特是口服有效的TXA2/PGH2受體拮抗劑，用于支氣管哮喘的治療。論文第一部分研究了塞曲司特及其中間體7-羥基-7-苯基庚酸的合成，選取了庚二酸路線和嗎啉路線合成7-羥基-7-苯基庚酸，并對嗎啉路線作了重點(diǎn)考察。 庚二酸路線以庚二酸為原料，經(jīng)酯化與酯交換得到庚二酸單乙酯，再經(jīng)氯化亞砜酰氯化、F-C?；?、還原及水解得到7-羥基-7-苯基庚酸。實(shí)驗(yàn)確定了較

2、佳工藝參數(shù)組合，以庚二酸合成7-羥基-7-苯基庚酸的總收率為22.4％。 嗎啉路線以嗎啉和環(huán)己酮為原料，合成環(huán)己酮嗎啉烯胺后與苯甲酰氯反應(yīng)生成2-苯甲?；h(huán)己酮，再經(jīng)過水解與還原得到7-羥基-7-苯基庚酸。實(shí)驗(yàn)確定了優(yōu)化條件，較佳工藝參數(shù)組合為：環(huán)己酮∶嗎啉=1∶1.4；環(huán)己酮嗎啉烯胺∶苯甲酰氯=1∶1.2；2-苯甲酰基環(huán)己酮∶氫氧化鉀=1∶3，氫氧化鉀濃度25％。以嗎啉路線合成7-羥基-7-苯基庚酸的收率為23.7％。

3、 對嗎啉路線研究了?；磻?yīng)與水解反應(yīng)的“連續(xù)化”新工藝，7-羥基-7-苯基庚酸的合成收率為42.7％，比原工藝提高了19.0％。新工藝在原料成本、反應(yīng)收率以及操作難易程度方面占有較大優(yōu)勢，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 論文以7-羥基-7-苯基庚酸和2，3，5-三甲基氫醌為原料，經(jīng)過縮合、氧化兩步反應(yīng)合成塞曲司特產(chǎn)品，反應(yīng)收率約為51％。 奧氮平是一種非典型抗精神病藥，既可阻斷多巴胺受體，又可阻斷5-羥色胺受體。論文第二部分以奧氮平

4、的合成為主要目標(biāo)，考察了兩條路線，重點(diǎn)研究了腈路線合成奧氮平的反應(yīng)過程。 酯路線以硫、丙醛及氰乙酸乙酯為原料先合成2-氨基-3-乙酯基-5-甲基噻吩，再與鄰硝基氟苯反應(yīng)，還原后得到2-(2-氨基苯胺基)-3-羧酸酯基-5-甲基噻吩，最后與N-甲基哌嗪作用得到奧氮平。 腈路線以硫、丙醛及丙二腈為原料首先關(guān)環(huán)得到2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩，然后與鄰硝基氟苯反應(yīng)得到2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩，經(jīng)還原并