抗精神病藥作用機(jī)制及副作用詳解

1、抗精神病藥物作用機(jī)制與副作用,,抗精神病藥的治療作用,抗精神病作用——對(duì)急、慢性精神分裂癥的治療作用抗幻覺(jué)妄想作用(針對(duì)陽(yáng)性癥狀)激活作用(針對(duì)陰性癥狀)鎮(zhèn)靜作用——非特異性抗精神運(yùn)動(dòng)性興奮作用預(yù)防復(fù)發(fā)的作用,多巴胺假說(shuō)的修正,1983年Bannon和Roth提出精神分裂癥前額葉DA功能活動(dòng)低下和皮質(zhì)下DA功能活動(dòng)亢進(jìn)并存假說(shuō)。原發(fā)性前額葉DA功能降低 ——引起陰性癥狀，抗精神病藥治療效果差，慢性遷延化。繼發(fā)性皮質(zhì)下

2、DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進(jìn)——引起陽(yáng)性癥狀，抗精神病藥治療效果好。,多巴胺通路與典型抗精神病藥,黑質(zhì)紋狀體通路——EPS中腦邊緣通路——抗精神病作用中腦皮質(zhì)通路——復(fù)雜的作用（陰性癥狀）結(jié)節(jié)漏斗通路——催乳素分泌,抗精神病藥物：作用機(jī)制,多巴胺受體阻斷：D2受體,（作用復(fù)雜， D2受體、5-HT受體，陰性癥狀有關(guān)）,多巴胺受體與抗精神病藥的臨床效應(yīng),D1受體阻滯——對(duì)抗EPS、抑制TDD2受體阻滯——抗陽(yáng)性癥狀、止吐，

3、 引起EPS、泌乳D3受體阻滯——抗陽(yáng)性癥狀D4受體阻滯——抗陽(yáng)性癥狀,典型抗精神病藥作用機(jī)制（1）,阻滯多巴胺受體(D2) 抗精神病作用(中腦邊緣投射)典型藥的臨床效價(jià)與D2受體阻滯程度相關(guān)主要改善精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀 藥源性陰性癥狀作用(中腦皮質(zhì)投射) 錐體外系副作用(黑質(zhì)紋狀體投射) 催乳素升高作用(結(jié)節(jié)漏斗投射),典型抗精神病藥作用機(jī)制（2）,阻滯乙酰膽堿受體(M

4、1)口干、便秘、視物模糊、嗜睡等副作用阻滯組胺受體(H1)體重增加、嗜睡等副作用阻滯去甲腎上腺素受體(?1)頭暈、體位性低血壓等副作用,精神分裂癥的5-HT假說(shuō),1954年提出：致幻劑LSD （麥角酰二乙胺）等是5-HT2受體激動(dòng)劑，導(dǎo)致幻覺(jué)1988年修正為：5-HT功能亢進(jìn)與精神分裂癥的陰性及缺損癥狀有關(guān),5-HT2A受體,5-HT2A是非典型抗精神病藥和抗抑郁藥的作用位點(diǎn)陰性癥狀與5-HT2A功能亢進(jìn)可能有關(guān)阻滯5-

5、HT2A可以減少EPS致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇性阻滯5-HT2A可以增高5-HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮,DA和5-HT假說(shuō)之間的聯(lián)系,5-HT2A拮抗劑能使DA神經(jīng)元的電緊張興奮性恢復(fù)從而改善陰性癥狀5-HT2A拮抗劑能使五氯酚誘發(fā)的DA功能紊亂恢復(fù)5-HT2A拮抗劑能使DA釋放輕度增加阻斷紋狀體5-HT2A減少EPS阻斷前額葉5-HT2A改善陰性癥狀5-HT2A/D2平衡拮抗作用是非典型抗精神病藥的標(biāo)志,

6、抗精神病藥劑量與受體結(jié)合率的關(guān)系,D2受體的阻滯達(dá)到70%起治療作用達(dá)到80-90%則出現(xiàn)EPS氟哌啶醇單次劑量 5 mg時(shí)， D2受體的阻滯可達(dá)到70%，故目前推薦的氟哌啶醇治療劑量為 6-10 mg/d,與抗精神病藥EPS有關(guān)的受體,導(dǎo)致EPS ——黑質(zhì)紋狀體通路D2受體阻滯對(duì)抗EPS —— M1、 D1、5-HT2A 阻斷作用,抗精神病藥分類的新概念,第一代 (傳統(tǒng))抗精神病藥（多巴胺受體阻滯劑）低效價(jià)/高劑量: 氯丙嗪

7、高效價(jià)/低劑量: 氟哌啶醇第二代 (非傳統(tǒng))抗精神病藥5-羥色胺-多巴胺拮抗藥 (SDAs): 利培酮，齊哌西酮多受體作用藥 (MARTAs): 氯氮平, 奧氮平, 奎硫平, 佐替平選擇性 D2/D3 受體拮抗藥: 氨磺必利 （Amisulpride）多巴胺受體部分激動(dòng)劑：阿立哌唑（Aripiprazole）,抗精神病藥的受體阻斷作用,傳統(tǒng)抗精神病藥（尤其吩噻嗪類）主要有4種受體阻斷作用，包括D2、?1、M1和H1受體

8、，治療中可產(chǎn)生錐體外系副反應(yīng)和催乳素水平升高新一代抗精神病藥在D2受體阻斷基礎(chǔ)上，還通過(guò)阻斷5-HT2A受體，增強(qiáng)抗精神病作用、減少多巴胺受體阻斷的副作用，治療劑量不產(chǎn)生或很少產(chǎn)生錐體外系癥狀和催乳素水平升高，治療依從性提高,抗精神病藥的受體作用特點(diǎn)小結(jié),典型抗精神病藥主要阻滯D2、M1、?1和H1受體（DA阻滯劑）非典型抗精神病藥氯氮平阻滯D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、?1和H1等多個(gè)受體（多

9、受體阻滯劑）利培酮主要阻滯D2 和 5-HT2A(SDA),非典型抗精神病藥的特點(diǎn),在傳統(tǒng)藥物D2受體阻滯作用基礎(chǔ)上增加了5-HT2A受體阻滯作用與傳統(tǒng)藥物相比，有較高效能、對(duì)陰性癥狀有效能改善認(rèn)知功能較低劑量下不產(chǎn)生EPS，長(zhǎng)期使用少有TD催乳素水平升高不明顯或一過(guò)性,典型和非典型抗精神病藥之比較,典型藥非典型藥鎮(zhèn)靜作用 較強(qiáng)較弱(氯氮平除外)受體作用譜 窄，以D2為主廣，5－HT2>

10、;D2催乳素↑ 常見(jiàn)較少(利培酮除外)療效 佳相當(dāng)或更優(yōu)靶癥狀 窄廣陽(yáng)性癥狀 好好陰性癥狀 差較好認(rèn)知癥狀 差較好EPS 明顯輕TD 多見(jiàn)少或無(wú),,抗精神病藥的應(yīng)用趨勢(shì),非典型抗精神病藥副作用少療效更好，有成為一線或主導(dǎo)藥物的趨勢(shì),一 、副作用相關(guān)遞質(zhì),抗精神病藥主要拮抗6種神經(jīng)遞質(zhì)，抗多巴胺D2受體，抗5-

11、HT2A受體，抗α1腎上腺素受體，抗α2腎上腺素受體，抗乙酰膽堿受體，抗組胺H1受體。,(一)阻斷多巴胺D2受體1 .抗躁狂和致抑郁：阻斷多巴胺D2受體，腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)脫抑制性興奮，降低了Ca離子濃度，改善躁狂。因靜坐不能而引起抑郁。,2.錐體外系反應(yīng)：阻斷黑質(zhì)紋狀體通路D2受體，肌張力增加，出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)。長(zhǎng)期用藥，阻斷的D2受體適應(yīng)性超敏，引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。,3. 高催乳素血癥：阻斷下丘腦漏斗通路D2受體，出現(xiàn)高催乳素血癥。

12、高催乳素血癥抑制孕激素，產(chǎn)生焦慮和易激惹；抑制雌激素，產(chǎn)生抑郁。,A:男性表現(xiàn)為乳房女性化、女性乳房增大、泌乳； B:男性性欲減退、陽(yáng)痿和快感缺失，女性性欲減退、痛經(jīng)、月經(jīng)延遲、閉經(jīng)、多毛； C:通過(guò)抑制雌孕激素水平降低骨密度，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥； D:引起鈉水潴留，導(dǎo)致踝部水腫。,高催乳素血癥引起軀體方面變化:,(二) 抗5-HT2A受體1.改善陰性、認(rèn)知和抑郁癥狀，其機(jī)制是通過(guò)阻斷中腦-皮質(zhì)通路上的5-HT2A受體。2

13、.減輕錐體外系反應(yīng)，通過(guò)阻斷黑質(zhì)紋狀體通路3.改善高催乳血癥，通過(guò)阻斷阻斷下丘腦漏斗通路4.升高血糖,(三)阻斷抗α1腎上腺素受體1. 精神和內(nèi)分泌：一是鎮(zhèn)靜效應(yīng)，二是改善注意，三是色素沉著。2. 血管平滑?。阂皇潜侨腿倌[大，二是直立性低血壓，三是陰莖勃起，四是踝部水腫3. 非血管平滑?。阂皇墙档托募∈湛s力，二是尿失禁，三是延遲射精及逆向射精。,(四)阻斷抗α2腎上腺素受體 引起焦慮、失眠、心動(dòng)過(guò)速和高血壓,(五)

14、抗膽堿能效應(yīng) 1.精神系統(tǒng)： (1)損害認(rèn)知和譫妄 (2)鎮(zhèn)靜作用 2.神經(jīng)和內(nèi)分泌： (1)緩解錐體外系反應(yīng) (2)加重TD (3)升高血糖：迷走神經(jīng)興奮，胰島素分泌增加,3.五官系統(tǒng)：(1)視物模糊(2)閉角性青光眼 (3)鼻塞,4.循環(huán)呼吸系統(tǒng)： 1)竇性心動(dòng)過(guò)速 2)氣喘：支氣管舒張但 漿腺分泌減少5.消化系統(tǒng)： 1)口干

15、 2)便秘、麻痹性腸梗阻,6.泌尿生殖系統(tǒng)：1)尿潴留、溢出性尿失禁、老年性尿失禁、兒童遺尿癥2)陽(yáng)痿：Ach----抑制陰莖NEα1----小梁平滑肌舒張----陰莖充血和勃起,(六)抗組胺H1受體 1.多吃多飲：阻斷H1受體，抑制腸道的飽脹信號(hào)，多吃。口干引起多飲 2.多睡：損害認(rèn)知及遲滯 3.體重增加：關(guān)鍵機(jī)制,,二、常見(jiàn)副作用：1．精神方面副作用 （1）過(guò)度鎮(zhèn)靜：治療劑量約半數(shù)

16、以上病人出現(xiàn)乏力、思睡。輕者不必處理，重者應(yīng)予減藥。應(yīng)告誡病人勿駕車及操縱機(jī)器，以免發(fā)生意外。多見(jiàn)于治療開(kāi)始時(shí)，以后可產(chǎn)生耐受和適應(yīng)而漸趨減輕或消失。過(guò)度鎮(zhèn)靜與藥物種類有關(guān)．以氯丙嗪、氯氮平多見(jiàn)．也與劑量、個(gè)體反應(yīng)有關(guān)。,,（2）精神運(yùn)動(dòng)性興奮：與過(guò)度鎮(zhèn)靜相反，少數(shù)病人治療過(guò)程中出現(xiàn)明顯興奮躁動(dòng)，尤其在剛開(kāi)始治療時(shí)表現(xiàn)為焦慮不安、激動(dòng)、敵意、沖動(dòng)和攻擊行為，可能是原來(lái)精神癥狀的加劇或?qū)λ幬镞^(guò)分敏感或不適應(yīng)。,,,(3)意識(shí)障礙或中樞抗膽

17、堿能綜合征：癥狀和中毒性精神病相似，如定向力障礙、譫妄、近記憶障礙、言語(yǔ)散漫、錯(cuò)覺(jué)、幻覺(jué)、刻板動(dòng)作或沖動(dòng)行為。①用藥早期、午晚間癥狀明顯。②劑量大或在劇增、驟停或更換新藥時(shí)出現(xiàn)。③聯(lián)合用藥特別是與三環(huán)類抗抑郁藥和抗膽堿能藥聯(lián)用時(shí)。④多見(jiàn)于老年人、腦器質(zhì)性疾病患者。可能與藥物的中樞性抗膽堿能作用有關(guān)，應(yīng)減藥或停藥，并對(duì)癥處理。毒扁豆堿可逆轉(zhuǎn)。,(4)藥源性抑郁狀態(tài)：臨床表現(xiàn)為焦慮、煩躁、心境惡劣、快感缺失、消極悲觀。如既往無(wú)抑郁發(fā)作或無(wú)

18、明顯誘因，應(yīng)考慮藥物的可能．應(yīng)及時(shí)減藥、停藥或用抗抑郁藥，加強(qiáng)護(hù)理并進(jìn)行心理疏導(dǎo)。,,2.神經(jīng)系統(tǒng)副作用（1）驚厥：抗精神病藥、抗抑郁藥都有誘發(fā)癲癇的可能，氯丙嗪、氯氮平較多見(jiàn)。與劑量和加藥過(guò)快及個(gè)體差異有關(guān)。應(yīng)減藥、換藥或加服抗癲癇藥。,,(2)錐體外系反應(yīng)(EPS)： 1）藥源性帕金森綜合征 2）靜坐不能 3）急性肌張力障礙 4) 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD) 5）惡性綜合征（Neuroleptic mehgnant sy

19、ndrome,NMS）,,1）藥源性帕金森綜合征：①運(yùn)動(dòng)不能；②肌肉強(qiáng)勁；③震顫；④植物神經(jīng)功能紊亂。臨床表現(xiàn)：動(dòng)作笨拙、遲緩、少動(dòng)、肌肉僵硬、面具臉、曳行步態(tài)、靜止性震顫、流涎、多汗、皮脂溢出。,,2）靜坐不能：煩躁不安、不能靜坐、來(lái)回走動(dòng)、焦慮、易激惹等。藥源性靜坐不能與分裂癥癥狀惡化的鑒別,,靜坐不能與分裂癥癥狀惡化的鑒別,1、患者的訴說(shuō)及對(duì)醫(yī)務(wù)人員的態(tài)度 靜坐不能患者常主動(dòng)訴說(shuō)坐立不安、情緒苦悶、煩躁

20、，自己無(wú)法控制，主動(dòng)接近醫(yī)務(wù)人員，并迫切希望能把他們從痛苦中解脫出來(lái)，要求進(jìn)行治療。 而分裂癥病情惡化時(shí)則不然，不但缺乏主動(dòng)訴說(shuō)、沒(méi)有痛苦的感覺(jué)、不主動(dòng)求醫(yī)，甚至對(duì)醫(yī)務(wù)人員抱對(duì)立態(tài)度，拒絕治療。,2、苦惱的自覺(jué)內(nèi)容一般可向病人提問(wèn)：A、你主要是心情不好呢還是軀體感到不舒服呢？靜坐不能者多答主要是軀體上的不舒服B、你所苦惱的是精神方面的呢還是軀體方面？靜坐不能者多答軀體方面的痛苦勝過(guò)情緒惡劣C、是頭部以上部位不

21、舒服呢還是頭部以下部位不舒服？靜坐不能者多答是頭部以下不舒服,靜坐不能與分裂癥癥狀惡化的鑒別,3、靜坐不能患者認(rèn)為不適癥狀的來(lái)源 靜坐不能患者認(rèn)為上述不適癥狀不是外界造成的，而是屬于自身軀體或藥物方面的問(wèn)題，而分裂癥病態(tài)惡化時(shí)往往屬于心情的惡劣，有時(shí)對(duì)上述問(wèn)題感到不解，有的還會(huì)認(rèn)為這些異?，F(xiàn)象是他人作弄或迫害他的結(jié)果,靜坐不能與分裂癥癥狀惡化的鑒別,4、行為特征及與周圍人的相處關(guān)系 靜坐不能患者不愿獨(dú)居，單獨(dú)

22、相處時(shí)感到癥狀加劇、更苦惱，故樂(lè)于與人交談，這樣能使癥狀減輕，而分裂癥病情惡化時(shí)往往更孤獨(dú)，回避與他人的接觸和交談,靜坐不能治療,1、苯二氮卓類：安定2、抗膽堿能藥：安坦 *3、心得安治療,3）急性肌張力障礙：為個(gè)別肌群突發(fā)的持續(xù)痙攣，以面、頸、唇及舌肌多見(jiàn)。表現(xiàn)為各種奇怪動(dòng)作或姿勢(shì)。如咀嚼肌受累，可出現(xiàn)下頜不能閉合。面、頸和舌肌受累，出現(xiàn)口眼歪斜、眼球向上凝視（動(dòng)眼危相）、斜頸、伸舌卷舌、張口、扮相。喉肌受累，可出現(xiàn)言語(yǔ)和吞咽困難

23、。四肢、軀干肌受累，出現(xiàn)角弓反張、扭轉(zhuǎn)痙李、步態(tài)不穩(wěn)。常在治療一周內(nèi)或第一次用藥后發(fā)生，以兒童和青少年較多見(jiàn)．多求助于急診。,可用東莨菪堿0.3mg肌肉注射、鹽酸苯海索（安坦）2～4mg，口服每日1-3次。由于這類藥有中樞和外周抗膽堿能作用，因此本身也有頭暈、擴(kuò)瞳、視物模糊、口干、便秘、尿潴留、心動(dòng)過(guò)速等副作用。又可誘導(dǎo)肝藥酶．可能降低抗精神病藥血濃度，不宜久用及預(yù)防性應(yīng)用，劑量也不宜過(guò)大．只在癥狀出現(xiàn)后用,l-3個(gè)月后試行減藥或停藥。

24、重癥肌無(wú)力及青光眼患者禁用，老年人慎用。,4)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)：為慢性治療中出現(xiàn)的異常不自主運(yùn)動(dòng)綜合征。特征為頰-舌一咀嚼綜合征，表現(xiàn)為吸吮、舐舌、鼓腮、軀干或四肢午蹈或指劃樣運(yùn)動(dòng)。有些病人在應(yīng)激或激動(dòng)情況下加重，有的相反，松弛時(shí)較明顯?？稍诜帯p藥或停藥時(shí)出現(xiàn)。發(fā)生率因藥物種類、劑量、療程和個(gè)體敏感性而不同。,平均年發(fā)生率約3%一4%，可高達(dá)24%。老人和軀體病者為高危人群，情感性精神病患者用抗精神病藥也可發(fā)生，雖然有些病人程

25、度輕且為非進(jìn)行性的，也有的可能癥狀穩(wěn)定或緩慢改善，但確有發(fā)展非嚴(yán)重并導(dǎo)致殘疾的情況。,TD的病理生理雖經(jīng)大量臨床前和臨床研究，但仍未闡明，有以下假說(shuō)： ①DA受體超敏 ②神經(jīng)毒性：,①DA受體超敏：此說(shuō)占主導(dǎo)地位，認(rèn)為黑質(zhì)紋狀體DA受體長(zhǎng)期受藥物阻滯，導(dǎo)致DA受體敏感性增高。,②神經(jīng)毒性：此說(shuō)近年引起較大興趣，認(rèn)為TD是由于兒茶酚胺代謝自由基產(chǎn)物的神經(jīng)毒性作用。因基底節(jié)氧化代謝高，對(duì)藥物所致兒茶酚胺更新增多引起的膜

26、脂過(guò)氧化特別易感。此假說(shuō)是一純理論性的，但也有一些證據(jù)支持．例如VitE能緩解急性或亞急性神經(jīng)阻滯劑處理后嚙齒動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)障礙。VitE是一種自由基清除劑，可減輕自由基的細(xì)胞毒性作用。,TD的治療．目前尚無(wú)特效藥，關(guān)鍵在于預(yù)防，一旦出現(xiàn)TD,應(yīng)立即停藥或換藥，可試用以下藥物：,,①DA拮抗劑：如經(jīng)典神經(jīng)阻斷劑，但只起壓抑或掩飾作用，因?yàn)樯窠?jīng)阻斷荊本身就是TD致病原因，對(duì)TD壓抑有潛在危害作用。②兒茶酚胺耗竭劑如利血平0.75一1.5mg

27、/d。③非典型抗精神病藥如氯氮平、利培酮的EPS和TD較少，文獻(xiàn)報(bào)道：氯氮平不僅限于對(duì)TD的壓抑而且還起一種特異的抗運(yùn)動(dòng)障礙作用，停藥后也不出現(xiàn)TD反跳．,④舒必利也可減輕TD,但停藥后又出現(xiàn)TD.⑤GABA能藥，但有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少。⑥苯二氮卓類，可增強(qiáng)CABA功能，廣泛用于TD.,⑦VitE：為一種脂溶性抗氧化劑，但均未達(dá)到50%好轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)。⑧抗組織胺藥：如異丙嗪25一50mg口服，每日2-3次。重者可肌肉注射50mg,每日2

28、次，共2周。⑨ECT:近年有人采用ECT治療TD,作用機(jī)制不明,,5）惡性綜合征 （Neuroleptic mehgnant syndrome,NMS）,,,惡性綜合征（NMS）研究進(jìn)展,定義：由神經(jīng)阻滯劑所致的一種少見(jiàn)的、嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床特征為肌強(qiáng)直、高熱、意識(shí)障礙及自主神經(jīng)不穩(wěn)定等，發(fā)病率0.07-1.4% , 致死率20-30%藥物及危險(xiǎn)因素病理生理機(jī)制臨床特征診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療,藥物及危險(xiǎn)因素,精神藥物既

29、往----經(jīng)典抗精神病藥物特別是HPD等目前----非典型藥物如氯氮平、奧氮平、利培酮、奎硫平等精神科以外藥物 滅吐靈、利血平,危險(xiǎn)因素,患者因素：男多于女，老年人，軀體情況差，高血壓、心臟病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、既往出現(xiàn)過(guò)NMS、酒中毒興奮、拒食、脫水及電解質(zhì)紊亂、感染、褥瘡藥物因素：劑量過(guò)大、加藥過(guò)快、胃腸道外給藥量過(guò)多、合并用藥（抗膽堿藥、HPD+卡馬西平、三氟拉嗪+文拉法新）精神癥狀：激越、緊張癥、意識(shí)障礙高熱環(huán)境

30、：HPD+阿托品+高熱三者缺一不可,臨床特征,前驅(qū)癥狀：精神狀態(tài)波動(dòng)、自主神經(jīng)的不穩(wěn)定、震顫、大量出汗、過(guò)多流涎和嚴(yán)重錐外反應(yīng)臨床表現(xiàn)：三高：高熱、高肌張力、高CPK 一低：意識(shí)清晰水平降低特殊情況：1.無(wú)高熱或原有軀體疾病惡化原有 的體溫升高 2.CPK無(wú)特異性

31、 3.肌紅蛋白尿----腎衰 4.NMS癥狀開(kāi)始消失---2W后,診斷標(biāo)準(zhǔn),Levenson（1985） Delay（1960） Adityanjee（1998） DSM-4研究用診斷標(biāo)準(zhǔn),,常用標(biāo)準(zhǔn)： Levenson（1985）用藥史符合，三個(gè)主要指征或兩個(gè)+四個(gè)次要癥狀,Delay診斷標(biāo)準(zhǔn)（1960）,1. 服用抗精神病藥物2. 出現(xiàn)表情淡

32、漠、少動(dòng)緘默或接近該狀態(tài)3. 連續(xù)原因不明發(fā)熱12小時(shí)，T38℃以上4. 明顯的錐體外系癥狀：肌強(qiáng)直、吞咽困難5. 心動(dòng)過(guò)速、大量出汗、排尿困難、迅速出現(xiàn)的褥瘡等,Adityanjee（1998）,必須癥狀 1.意識(shí)障礙 2.肌強(qiáng)直 3.不明原因的高熱口溫> 390 4.自主神經(jīng)功能異常且至少有下述兩項(xiàng)：脈搏>90，呼吸>25，血壓波動(dòng)收縮30mmHg，舒張壓15mmHg,大汗和大小便失禁

33、 CPK和WBC僅作支持性指標(biāo),DSM-4研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)編碼G21.0屬于藥物所致運(yùn)動(dòng)障礙,1、嚴(yán)重肌強(qiáng)直和體溫升高，與服藥抗精神病藥有關(guān)2、有下列2個(gè)或以上 A 大量出汗 B 吞咽困難 C 震顫 D 大小便失禁 E 意識(shí)模糊到昏迷波動(dòng) F 緘默 G 心動(dòng)過(guò)

34、 H 血壓升高或不穩(wěn)定 I WBC升高 J 肌肉損傷證據(jù)如CPK高 3、1和2不是由于其他物質(zhì)、神經(jīng)和軀體疾病所致4、1和2不能用任何一精神障礙更好的解釋,鑒別診斷,神經(jīng)系統(tǒng)和軀體疾病所致類似NMS癥狀： 感染、EP持續(xù)狀態(tài)、外傷、卒中、腫瘤和系統(tǒng)性疾?。毙匝策?、破傷風(fēng)）等，通過(guò)軀體異常體征和實(shí)驗(yàn)室檢查可鑒別中暑：

35、皮膚干燥而非出汗、低血壓而非波動(dòng)、肢體柔軟而非強(qiáng)直,鑒別診斷,惡性高熱：也可有高熱、肌強(qiáng)直、代謝性酸中毒和自主神經(jīng)系統(tǒng)的不穩(wěn)定，但多發(fā)生吸入麻醉劑如氟烷和去極化肌松藥琥珀膽堿后，常在吸入后幾分鐘內(nèi)就發(fā)生，有明顯的家族史。突然中斷抗帕金森氏藥所致類似癥狀：中斷抗帕金森氏藥及停用消耗DA的藥物（利血平），病史及臨床表現(xiàn)鑒別,鑒別診斷,5-HT綜合征： 均有意識(shí)障礙、高熱、自主神經(jīng)系統(tǒng)的不穩(wěn)定，但5-HT綜合征多由抗抑郁藥合并引起，

36、且起病較急，多在合并用藥或加量后數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，多以意識(shí)模糊、輕躁狂樣表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，共濟(jì)失調(diào)、腱反射亢進(jìn)、肌陣攣表現(xiàn)明顯，有人認(rèn)為兩者均屬于非特異性神經(jīng)中毒的范疇。,鑒別診斷,致死性緊張癥：服用抗精神病藥物有時(shí)可此癥，該癥極像NMS，有體溫升高、自主神經(jīng)功能異常和異常的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。但該病未服藥前有極度緊張狀態(tài)的病史，有顯著的精神運(yùn)動(dòng)性興奮，ECT可立竿見(jiàn)影。但有觀點(diǎn)認(rèn)為二者有共同的 病理生理過(guò)程。,治 療,停藥及支持療法DA激動(dòng)劑：溴

37、隱亭30mg /d肌松劑：硝本呋海因（丹曲林）400mg/d、 安定抗膽堿藥：苯扎托品、苯海拉明ECT：（多篇，重視）再次用藥：2W后、低效價(jià),(3)心血管系統(tǒng)：體位性低血壓較常見(jiàn)，發(fā)生率估計(jì)約4％。肌肉注射半

38、小時(shí)．口服約l小時(shí)即可出現(xiàn)降壓反應(yīng)，年老體弱、基礎(chǔ)血壓偏低者較多見(jiàn)。與藥物種類〔氯丙嗪、氯氮平較多〕、劑量和給藥途徑有關(guān)。肌肉注射，尤其靜脈注射最易發(fā)生。原因可能為?1腎上腺素能受體阻滯。低血壓表現(xiàn)為頭暈、眼花、心慌、臉色蒼白、脈速．尤其在突然改變體位時(shí)．可導(dǎo)致暈厥、摔傷和休克。輕者置病人頭低足高位，重者可用?-腎上腺索能受體激動(dòng)劑間羥胺（阿拉明）可對(duì)抗藥物的?-受體阻滯。腎上腺素因有?受體激動(dòng)作用，使血液流向外及脾，可能加劇低血壓，應(yīng)

39、視為禁忌。應(yīng)告誡病人服藥后臥床一小時(shí)．起床宜慢，不應(yīng)突然改變體位。,,心動(dòng)過(guò)速頗常見(jiàn)一般100-110次／分，常無(wú)主觀癥狀，不必處理。如心率超過(guò)120次/分，或有心悸、胸悶癥狀．可用?受體阻滯劑心得安或氨酰心安。,心電圖異常，如T波改變（增寬、低平、例置、切跡）,ST段下移,QT間期延長(zhǎng)，以及心律失常和傳導(dǎo)阻滯。心電圖最早可在服藥一周內(nèi)出現(xiàn)，一般為良性．往往不伴有明顯癥狀．與電解質(zhì)無(wú)因果關(guān)系，停藥可消失，原有心血管病者發(fā)生率高。以甲硫達(dá)

40、嗪、氯丙嗪、氯氮平較多見(jiàn)。,,心電圖改變可能為心肌的復(fù)極化障礙引起，鉀、鎂離子改變可能是造成心肌復(fù)極化異常的重要原因。藥物的奎尼丁樣作用也有關(guān)。據(jù)報(bào)道，酚噻嗪類的心電圖改變與奎尼丁相似。另外，凡具有局麻、抗組織胺和抗膽堿作用的藥對(duì)心臟的作用往往和奎尼丁一樣，酚噻嗪兼具此三種效應(yīng)，故可引起與奎尼丁類似的心電圖改變。,注意 ①高齡或原有心血管病者應(yīng)慎重，劑量宜少，加藥應(yīng)慢，盡可能采用對(duì)心血管影響小的藥。②定期監(jiān)測(cè)ECG。③盡量避免多藥聯(lián)用。

41、④出現(xiàn)心律失常、傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)減藥、停藥、換藥。,(4)呼吸系統(tǒng)：大劑量氯丙嗪可能引起呼吸抑制，臨床治療量一般很少發(fā)生。,,(5)抗膽堿能副作用：約20%病人有口干、鼻塞癥狀，約15%有擴(kuò)瞳、視力模糊，并可加劇青光眼癥狀。便秘和排尿困難常見(jiàn)，高齡或前列腺肥大病人可能導(dǎo)致尿儲(chǔ)留和麻痹性腸梗阻，應(yīng)停藥并急診處理。,(6)肝臟：早期氯丙嗪引起的膽汁郁積性黃疽并非罕見(jiàn)，約1/200，現(xiàn)已大為減少約1/1000. 但最常見(jiàn)者為無(wú)黃疽性肝功能障礙，多

42、為一過(guò)性谷丙轉(zhuǎn)氨腳升高，且多能自行恢復(fù)。可加服保肝藥并定期復(fù)查。,(7)代謝和內(nèi)分泌:閉經(jīng)泌乳綜合征,,泌乳－閉經(jīng)綜合征患者95%有高泌乳素血癥血中PRL水平與泌乳的程度和閉經(jīng)情況不一定平行高泌乳素血癥長(zhǎng)期服用抗精神病藥物典型抗精神病藥物都會(huì)產(chǎn)生持續(xù)性催乳素升高利培酮, 阿米舒必利會(huì)產(chǎn)生持續(xù)性催乳素升高奧氮平和齊哌西酮可產(chǎn)生一過(guò)性升高思瑞康和氯氮平不會(huì)產(chǎn)生催乳素升高,閉經(jīng)泌乳綜合征的臨床表現(xiàn),高PRL促使催乳細(xì)胞分泌亢進(jìn)，

43、在非妊娠與哺乳期出現(xiàn)溢乳，或斷奶數(shù)月仍有乳汁分泌，泌乳程度：輕者須擠壓乳房才有乳液溢出，重者自覺(jué)內(nèi)衣有乳漬，分泌的乳汁可以似清水狀、初乳樣微黃或乳白色液體，其性狀與正常乳汁相仿2.低雌激素癥狀各種程度閉經(jīng)，月經(jīng)稀發(fā)到長(zhǎng)期閉經(jīng)者陰道涂片呈雌激素低落的表現(xiàn)有明顯陰道萎縮、干燥，可引起性交困難絕經(jīng)期癥狀：血管運(yùn)動(dòng)癥狀，骨質(zhì)疏松，心血管系統(tǒng)疾病,1.泌乳,3.不育 *輕度高PRL者仍可以排卵，但基礎(chǔ)體溫顯示卵泡期延長(zhǎng)，黃體期縮短

44、，孕酮水平低下，導(dǎo)致黃體功能不全不容易懷孕，即使受精也不容易著床，常出現(xiàn)臨床前流產(chǎn) *PRL增高明顯者影響排卵，造成不排卵性不育 *其他：繼發(fā)催乳素細(xì)胞瘤（直徑小于10mm時(shí)稱微腺瘤，一般無(wú)明顯癥狀），直徑大于10mm（巨腺瘤）時(shí)，出現(xiàn)頭痛與頭脹、壓迫視神經(jīng)交叉引起視野缺損等癥狀,有效處理催乳素升高引起的不良反應(yīng),詳細(xì)了解病史確定可能的誘發(fā)或風(fēng)險(xiǎn)因素重新評(píng)估或換用其他抗精神病藥物根據(jù)患者情況，適當(dāng)降低劑量可以嘗試低劑量多

45、巴胺激動(dòng)劑*或中藥等如小劑量溴隱亭，益母草、逍遙丸、烏雞白鳳丸及達(dá)營(yíng)丸等其他活血化瘀類中藥,Source: *American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry. 1997;154(suppl 4):1-63.,閉經(jīng)泌乳綜合征的藥物治療,溴隱亭（Br

46、omocryptine）特點(diǎn)為多巴胺促效劑，對(duì)功能性或腫瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵月經(jīng)恢復(fù)副作用甚少（如惡心、眩暈和便秘）缺點(diǎn)為停藥后或妊娠結(jié)束后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，再用藥仍然有效溴隱停與妊娠一旦診斷妊娠后，應(yīng)即停藥，但亦有報(bào)道即使在早孕時(shí)誤服此藥者亦未見(jiàn)胎兒畸形。此等患者經(jīng)治療而妊娠時(shí)，應(yīng)緊密隨查，因垂體受妊娠影響而增殖肥大時(shí)，可能出現(xiàn)垂體卒中溴隱停給藥法1.25mg每日一次，每4日增加1.25mg后，

47、直至2.5mg每日2次連續(xù)治療泌乳可于數(shù)周內(nèi)消失，一般2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)排卵月經(jīng)用藥半年后復(fù)查PRL，如果正常，可逐漸減量，大約每1?2個(gè)月減少日劑量1.25mg，直至每日1.25mg，此時(shí)再?gòu)?fù)查PRL一次，如仍正常，以后可以此劑量終生維持，但仍需每年復(fù)查PRL,閉經(jīng)泌乳綜合征的藥物治療,克羅米酚（clomiphene）目的在誘發(fā)排卵，使下丘腦-垂體-卵巢軸功能恢復(fù)，可能使下丘腦與垂體功能全面恢復(fù)用于經(jīng)溴隱停治療后，雖泌乳素已經(jīng)下降，

48、雌激素恢復(fù)正常，但仍無(wú)排卵的希望生育患者給藥法：自然或人工誘發(fā)月經(jīng)周期的第5天開(kāi)始服用，50mg，每日1次，共5天性激素人工周期療法：一方面誘發(fā)月經(jīng)，同時(shí)防止性器官萎縮。給藥法：倍美力0.625mg 25－28天，末10－14天同時(shí)給安宮黃體酮4mg避免用口服避孕藥維生素B12作用機(jī)理可能是：作為多巴羧酶的輔酶，使下丘腦神經(jīng)元中多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺，刺激PIF（下丘腦催乳素抑制因子）而抑制PRL分泌給藥法：200－600&

49、#181;g／日，可較長(zhǎng)期應(yīng)用,閉經(jīng)泌乳綜合征的治療方案的選擇,期待療法高泌乳素血癥本身并不威脅患者的生命因利血平或氯丙嗪/利培酮所引起的泌乳，一般在停藥后泌乳即漸自行消失泌乳素微腺瘤的發(fā)展十分緩慢，約有10％左右的微腺瘤可自行消失，無(wú)明顯癥狀、不要求生育的微腺瘤患者，可考慮不治療需監(jiān)測(cè)或?qū)ΠY處理的情況高泌乳素血癥對(duì)骨密度會(huì)產(chǎn)生不良影響，需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)可增加冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)性，應(yīng)予雌激素補(bǔ)充治療定期的CT或MRI檢查，腫瘤

50、增大及時(shí)處理以下情況首選藥物治療腺瘤較小，沒(méi)有造成嚴(yán)重的壓迫癥狀患者對(duì)藥物敏感需終身服藥誘導(dǎo)妊娠或者治療妊娠期泌乳素腺瘤增大作為術(shù)前準(zhǔn)備，使腫瘤縮小術(shù)后泌乳素持續(xù)不降或復(fù)發(fā),Expert consensus guidelines, Kane et al. J Clin Psychiatry 2003,,,,,,,肥胖糖尿病心血管問(wèn)題HIV高危行為物質(zhì)濫用的軀體并發(fā)癥過(guò)度吸煙高血壓閉經(jīng)溢乳骨質(zhì)疏松,,,,,

51、,,,糖尿病、肥胖：John Kane等50位專家共識(shí)： 糖尿病、肥胖是抗精神病藥物最嚴(yán)重的問(wèn)題,,在抗精神病藥物尚未出現(xiàn)的年代，就有分裂癥患者葡萄糖調(diào)節(jié)異常的報(bào)道*近期研究也表明，血糖調(diào)節(jié)異常及糖尿病在精神分裂癥患者當(dāng)中較正常人更為常見(jiàn)美國(guó)成年人II型糖尿病的患病率為3%，精神分裂癥患者為前者的2-3倍意大利，一項(xiàng)對(duì)95例慢性精神分裂癥患者進(jìn)行回顧性調(diào)查，意大利一般人群的患病率: 3.2%，慢性精神分裂癥的糖尿病患病率: 1

52、5.8%，后者是前者的5倍,精神分裂癥與血糖異常、糖尿病,*Braceland FJ, et al. 1945,上海市精神衛(wèi)生中心對(duì)精神分裂癥患者伴有糖尿病的患病率報(bào)告（2000）：總院： －15.1% 江琴普、王立偉等，504例分部： －13.6% 劉燕、高哲石等， 273例中國(guó)糖尿病患病率－1980年14省市30萬(wàn)人口調(diào)查：0.609%－1994年19省市24萬(wàn)人口調(diào)查：2.5%,,精神分裂

53、癥與糖尿病,*對(duì)比顯示：精神分裂癥的糖尿病患病率是正常人的5－6倍,抗精神病藥物與糖代謝異常,盡管在抗精神病藥物尚未出現(xiàn)的年代，就有分裂癥患者葡萄糖調(diào)節(jié)異常的報(bào)道，但是抗精神病藥物在血糖調(diào)節(jié)異常的作用仍十分顯著，有報(bào)道應(yīng)用新老抗精神病藥均可加重已存在的糖尿病或引起新發(fā)生的糖尿病 (尤其是氯氮平和奧氮平) ，可伴或不伴體重增加抗精神病藥物有關(guān)的葡萄糖調(diào)節(jié)功能異常包括誘發(fā)新的糖尿病原有的糖尿病加重導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒,2024/3

54、/7,John Newcomer, 11/99,傳統(tǒng)抗精神病藥物與糖代謝異常,原有的糖尿病加重1誘發(fā)新的2型糖尿病2氯丙嗪使糖尿病的發(fā)病率由4.2%上升到17.2%3血糖調(diào)節(jié)異常4對(duì)于藥物所引起糖尿病的機(jī)理尚未完全被證實(shí),1. Hiles, 19562. Cooperberg and Eidlow, 1956; Korenyi C, Lowenstein B. Dis Nerv Syst. 1968 Dec; 29(12):8

55、27-83. Thonnard-Neumann E. Am J Psychiatry. 1968 Jan; 124(7):978-824. O’Byrne S, Feely J. Drugs. 1990 Aug; 40(2):203-19; Pandit MK, et al. Ann Intern Med. 1993 Apr 1; 118(7):529-39. Review,抗精神病藥引起血糖調(diào)節(jié)功能異常的可能機(jī)制,可能是

56、繼發(fā)于體重增加，涉及5-HT2C拮抗作用、瘦素（leptin）效應(yīng)和H1拮抗作用但是，服用氯氮平或奧氮平的病人在沒(méi)有體重增加的情況下也可以發(fā)生血糖調(diào)節(jié)功能異?；?型糖尿病對(duì)血糖調(diào)節(jié)功能的主要影響提示5-HT1A和5-HT2受體均參與葡萄糖調(diào)節(jié)，但是其確切作用比較復(fù)雜對(duì)胰島素分泌的影響－如抑制胰島素分泌的兒茶酚胺釋放或a-腎上腺素能拮抗作用，和/或其它抗胰島素作用胰島素作用受損/對(duì)胰島素不敏感－如對(duì)葡萄糖載體表達(dá)的影響*,*Dw

57、yer et al, Neuroscience Letters 1999.,為何要重視糖尿病?,空腹血糖(mg/dl),Gerstein, et al. J Am Coll Cardiol 1999; 33:612-9,心梗的相對(duì)危險(xiǎn)度OR值,空腹血糖水平的升高使心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)（心梗、心腦血管意外）不斷增加,高血糖可誘發(fā)的嚴(yán)重并發(fā)癥,可能導(dǎo)致心血管系統(tǒng)癥狀（心梗）導(dǎo)致足部潰瘍(糖尿病足) 、截肢或其他周圍神經(jīng)病變可能引起視網(wǎng)膜病

58、，導(dǎo)致失明導(dǎo)致腎功能衰竭導(dǎo)致胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)和性功能障礙,,*Fuller et al, 1980; Park et al, 1996; Fuller et al, 1983; Scheidt-Nave et al, 1991.?Moss et al,1994; Andersson and Svardsudd,1995; Kuusisto et al,1994; McKeigue et al, 1993.,2024/3/7,J

59、ohn Newcomer, 11/99,糖尿病累積患病率 -氯氮平,(n=82),% 糖尿病診斷率,,月份,Henderson DC, et al. Am J Psych 2000; 157: 975-81; Henderson, CNS Drugs 2002; 16(2):77-89,奧氮平－誘發(fā)血糖異常,血糖異常發(fā)生率（FBG?140mg/dl),David Henderson, CNS Drugs 2002; 16(2):77-

60、89; JAMA October 24/31, 2001-Vol 286,No.18,N＝52,33%,1%,奧氮平,基線,非典型抗精神病藥引起糖尿病和酮癥酸中毒的報(bào)道,糖尿病 酮癥酸中毒氯氮平 40 7奧氮平 42 6思瑞康 1 0利培酮 1 0,Masand

61、 and Gupta, 2000,奧氮平日本說(shuō)明書,·  關(guān)于嚴(yán)重不良反應(yīng)： “奧氮平可能誘發(fā)高血糖癥 ，此外, 有病例報(bào)告奧氮平引起糖尿病性昏迷或糖尿病性酮癥酸中毒?！?#183;  警告：服用奧氮平的患者如有糖尿病或糖尿病危險(xiǎn)因素(糖尿病家族史, 肥胖癥等) 需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血糖水平。,體重增加可能產(chǎn)生的后果,導(dǎo)致心血管疾病, 死亡率增加增加某些癌癥的危險(xiǎn)性造成嚴(yán)重的心理社會(huì)負(fù)擔(dān)