抗生素泰利霉素關(guān)鍵中間體和抗精神病藥奧氮平合成新工藝研究.pdf

1、論文在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)閱譯的基礎(chǔ)上，對(duì)抗生素泰利霉素關(guān)鍵中間體及抗精神病藥奧氮平類藥物的應(yīng)用及合成方法作了綜合評(píng)述。分析了合成原理及反應(yīng)機(jī)理過程，分別研究了泰利霉素關(guān)鍵中間體及奧氮平的合成工藝。 泰利霉素屬紅霉素衍生物是第二代酮內(nèi)酯類抗生素，具有廣譜抗菌活性、較低的選擇性耐藥性和與其他酮類抗生素的交叉耐藥性。論文第一部分研究了泰利霉素等酮內(nèi)酯類抗生素關(guān)鍵中間體2'-O-乙?；?3-脫糖-6-O-甲基紅霉素、2'-O-乙?；?3-酮基-

2、10，11-脫水-6-O-甲基紅霉素的合成工藝，選擇最佳合成路線并對(duì)各步反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化。 以克拉霉素為原料，經(jīng)脫糖、2'-羥基乙?；Ｗo(hù)合成2'-O-乙酰基-3-脫糖-6-O-甲基紅霉素，再經(jīng)3-羥基氧化、10-羥基甲磺酰保護(hù)，最后脫保護(hù)形成10，11-雙鍵，合成了中間體2'-O-乙?；?3-酮基-6-O-甲基紅霉素。實(shí)驗(yàn)確定了較佳工藝參數(shù)組合：脫糖工藝以鹽酸為催化劑，酸濃度0.5mol/L，反應(yīng)溫度30～35℃，水解反應(yīng)1 h

3、；乙酰化以吡啶為縛酸劑，反應(yīng)溫度30～35℃，3-脫糖-6-O-甲基紅霉素與乙酸酐投料比為1:1.5，反應(yīng)1 h；選用Me2S/NCS氧化3-羥基，-29℃下反應(yīng)2.5 h：甲磺酰保護(hù)時(shí)投料比為1:2.0；脫保護(hù)在乙腈回流溫度下反應(yīng)6 h，2'-O-乙酰基-3-酮基-6-O-甲基紅霉素總收率為22％。 奧氮平屬一種非典型抗精神病藥，既可阻斷多巴胺受體，又可阻斷5-羥色胺受體。論文第二部分以?shī)W氮平的合成為主要目標(biāo)，考察了兩條路線，

4、重點(diǎn)研究了腈路線合成奧氮平的反應(yīng)過程及工藝。 酯路線以硫、丙醛及氰乙酸乙酯為原料，先合成2-氨基-3-乙酯基-5-甲基噻吩，再與鄰硝基氟苯反應(yīng)，用SnCl2替代Pd/C還原得到2-(2-氨基苯胺基)-3-羧酸酯基-5-甲基噻吩后與N-甲基哌嗪縮合制得奧氮平。奧氮平合成收率為15％。 腈路線以硫、丙醛及丙二腈為原料首先關(guān)環(huán)得到2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩，然后與鄰硝基氟苯反應(yīng)得到2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲