膠原蛋白改性聚乳酸載藥微球的制備及性能研究.pdf

1、微球作為藥物遞送系統(tǒng)的主要載體類型，在藥物控制釋放及藥物靶向遞送領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。與傳統(tǒng)藥物制劑相比，微球具有提高藥物穩(wěn)定性、控制藥物長效釋放、增加藥物靶向性以及減輕藥物毒副作用的優(yōu)點(diǎn)。聚乳酸(PLA)因其無毒性以及生物可降解性，成為了目前廣泛研究的微球載體材料。但是，由于PLA表面的親水性差，不利于細(xì)胞粘附，減少了細(xì)胞對藥物的吸收，降低了藥效。另外，由于聚乳酸自身的酸性自催化降解使得藥物釋放難以控制，限制了PLA載藥微球的臨床應(yīng)用。

2、
　　為了改善聚乳酸的缺陷以更好地滿足理想藥物載體材料的要求，本論文采用接枝改性的方法在PLA中引入了富含活性基團(tuán)的膠原蛋白，研究了膠原蛋白改性聚乳酸(CPLA)的親水性能和降解性能；隨后以CPLA為載體，采用乳化溶劑揮發(fā)法制備了CPLA微球和阿司匹林CPLA微球，研究了制備工藝條件對微球粒徑、載藥量、包封率的影響，并對微球的熱性能和藥物緩釋性能進(jìn)行了研究，初步探討了載藥微球的釋藥機(jī)理。
　　(1)以直接熔融縮聚法制備的PL

3、A為原料，采用兩種接枝改性的方法：酰氯化法和脫水縮合法，制備了膠原蛋白改性聚乳酸(CPLA)。采用紅外光譜、熒光光譜、凝膠滲透色譜(GPC)、茚三酮法對CPLA進(jìn)行了表征，驗證了膠原蛋白已成功接枝到PLA中。GPC譜圖分析結(jié)果表明：CPLA(DCC)和CPLA(PCl5)的重均分子量(Mw)高于PLA。茚三酮法定量測定的CPLA(PCl5)和CPLA(DCC)中膠原蛋白的接枝率分別為6.19％和5.10%。
　　(2)考察了PLA

4、和CPLA的親水性能和降解性能。結(jié)果表明：CPLA的吸水率大于PLA，即其親水性明顯好于PLA；CPLA在降解過程中，其降解介質(zhì)蒸餾水的pH值沒有明顯下降，降解過程沒有明顯的酸性自催化降解現(xiàn)象，降解性更加穩(wěn)定；而PLA在降解過程中，降解介質(zhì)pH值顯著下降，呈較強(qiáng)的酸性，PLA自身的酸性自催化降解現(xiàn)象比較明顯。
　　(3)采用O/W型乳化溶劑揮發(fā)法制備了CPLA微球，結(jié)合單因素實驗和正交實驗，考察了制備條件對微球粒徑的影響，綜合考慮

5、微球的粒徑和形貌，確定了CPLA-MS的最佳制備工藝條件為：攪拌速度(800r/min)、CPLA的濃度(5%)、PVA的濃度(0.75%)、Tween-80的濃度(0.5%)。ESEM和粒徑分析結(jié)果表明所得CPLA微球表面均光滑，形貌均圓整，內(nèi)部均為空心結(jié)構(gòu)；CPLA(DCC)-MS和CPLA(PCl5)-MS的平均粒徑分別為(1.730±0.120)μm和(2.211±0.125)μm，粒徑分布均較窄。
　　(4)采用O/W型

6、乳化溶劑揮發(fā)法制備了阿司匹林CPLA微球，考察了制備條件對ASP-CPLA-MS載藥量和包封率的影響，綜合考慮載藥微球的粒徑和包封率，確定了兩類ASP-CPLA-MS的優(yōu)化制備工藝條件為：油相溶劑二氯甲烷，ASP:CPLA=20%。ASP-CPLA(DCC)-MS和ASP-CPLA(PCl5)-MS的油水相配比分別為1:10和1:15。ASP-CPLA(DCC)-MS以及ASP-CPLA(PCl5)-MS形貌均圓整，內(nèi)部結(jié)構(gòu)均呈蜂窩狀，

7、平均粒徑分別為(3.738±0.225)μm和(4.816±0.257)μm，平均載藥量分別為(8.638±0.122)%和(7.86±0.24)%，平均包封率為(51.830±0.733)%和(47.16±1.45)%。熱性能測試結(jié)果表明：CPLA載藥微球的玻璃化溫度(Tg)明顯高于空白微球、阿司匹林和空白微球共混物的Tg，說明載藥微球中藥物是分散或吸附在微球骨架中，而不是簡單地以物理共混的形式粘附在微球表面。
　　(5)測定了

8、阿司匹林CPLA微球以及阿司匹林PLA微球的體外累積釋藥率，采用數(shù)學(xué)模型對藥物釋放動力學(xué)進(jìn)行了評估，初步探討了載藥微球的釋藥機(jī)理。結(jié)果表明，ASP-CPLA(DCC)-MS和ASP-CPLA(PCl5)-MS的藥物緩釋時間分別為：480h和624h，明顯高于對照組ASP-PLA-MS(144h和168h)，具有長效緩釋的特點(diǎn)。CPLA載藥微球中藥物的釋放符合Higuchi方程，說明藥物的釋放是基于菲克定律以聚合物骨架向介質(zhì)擴(kuò)散的控釋形式