兒茶酚胺-β受體-cAMP系統(tǒng)在高血壓和心力衰竭中的調(diào)控作用.pdf

1、目的：本文從細(xì)胞與分子水平系統(tǒng)全面地探討了兒茶酚胺-β受體-cAMP系統(tǒng)在原發(fā)性高血壓病(EH)和充血性心力衰竭(CHF)患者中的變化特征及其生物學(xué)意義。 方法：本研究首先采用超聲心動圖檢測了134例EH患者的左心室構(gòu)型，然后采用高效液相-電化學(xué)法、放射性配基結(jié)合分析法以及蛋白激酶竟?fàn)幮越Y(jié)合法對不同左室構(gòu)型EH患者的血漿去甲腎上腺素(NE)和腎上腺素(E)濃度、外周血淋巴細(xì)胞β受體密度(Bmax)和cAMP含量進行測定，并采用踏

2、車運動功率峰心率法和靜脈注射羥甲叔丁腎上腺素(選擇性β2受體激動劑)藥物試驗測定了上述患者的β1和β2受體反應(yīng)性。本文還對107例NYHAⅢ-Ⅳ級CHF患者的血漿兒茶酚胺濃度、外周血淋巴細(xì)胞Bmax和cAMP含量進行了測定，并對601例EH患者和83例CHF患者分別進行了60±26個月和51±16個月的上述參數(shù)動態(tài)檢測和臨床心血管事件的隨訪。 結(jié)果：(1)不同左室構(gòu)型的高血壓患者血漿NE、E水平均明顯高于正常對照組；其升高程度在

3、正常構(gòu)型、向心性重構(gòu)、向心性肥厚和離心性肥厚組依次顯著；與正常對照組比較外周血淋巴細(xì)胞βmax和cAMP含量在正常構(gòu)型、向心性重構(gòu)和向心性肥厚組依次增加，而在離心性肥厚組則明顯降低。其次發(fā)現(xiàn)在左室正常構(gòu)型組，臨床尚未出現(xiàn)心室肥厚和心室擴張(RWT與LVMI均正常)等心室重構(gòu)征象時，已經(jīng)出現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞β受體密度、cAMP含量的明顯增加，在離心性肥厚組，臨床尚未出現(xiàn)心力衰竭征象時(EF≥60％)，已經(jīng)出現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞β受體密度、cAM

4、P含量的顯著下降；(2)向心性重構(gòu)、向心性肥厚及離心性肥厚患者峰運動心率最大增加值均明顯高于正常對照組(分別P＜0.05，P＜0.01和P＜0.01)；靜脈注射羥甲叔丁腎上腺素后增加心率30次/分的變時劑量(CD30)在向心性重構(gòu)和向心性肥厚組明顯低于正常對照組(分別P＜0.05和P＜0.01)，而離心性肥厚組CD30明顯高于正常對照組(P＜0.01)。(3)從基線至隨訪終末持續(xù)血漿NE和E濃度＞4nmol/L、外周血淋巴細(xì)胞Bmax＞

5、600fmol/107cell和cAMP含量＞5.0pmol/mg.pro的EH患者較血漿NE和E濃度≤4nmol/L、外周血淋巴細(xì)胞Bmax-≤600fmol/107cell和cAMP含量≤5.0pmol/mg.pro的EH患者心血管事件發(fā)生率明顯增加(均p＜0.001)；心血管事件死亡率(年/100人)在血漿NE≤4與NE＞4nmol/L的患者分別為1.50和4.92(logrankp=0.0015)，E≤4與E＞4nmol/L的患

6、者為1.90和4.59(logrankp=0.0027)，Bmax≤600與Bmax＞600fmol/107cell患者為1.66和4.13(logrankp=0.0076)，cAMP≤5.0與cAMP＞5.0pmol/mg.pro患者為2.02和4.71(logrankp=0.0051)。在Cox比例模型風(fēng)險中校正了共變量：包括年齡(＜50,50-60,和＞60歲)、性別、體重指數(shù)、糖尿病、冠心病史、心力衰竭史、腦卒中史、外周血管疾病

7、、吸煙、血壓、心率、左室重量、左室射血分?jǐn)?shù)、血脂、血糖、血尿酸、血肌酐以及相伴隨的高血壓治療藥物等可能對高血壓預(yù)后產(chǎn)生影響的臨床和生化變量因素之后顯示，血漿NE和E濃度、外周血淋巴細(xì)胞Bmax和cAMP含量增加是心血管死亡的預(yù)告因子(NE,HR1.22，95％C11.17-1.28，p=0.0008；E，HR1.53，95％CI1.18-2.00，p=0.002；Bmax，HR1.12，95％CI1.06-1.17，p=0.007；cA

8、MP，HR1.15，95％CI1.09-1.21，p=0.005)，NE和E濃度增加可預(yù)告致死和非致死性心肌梗死(NE,HR1.25，95％CI1.19-1.31，p=0.0001；E，HR1.55，95％CI1.16-2.06，p=0.003)和致死和非致死性腦卒中(NE,HR1.28，95％CI1.21-1.36，p=0.002；E，HR1.27，95％CI1.19-1.36，p=0.004)；外周血淋巴細(xì)胞Bmax和cAMP含量增

9、加僅預(yù)告致死和非致死性心肌梗死(Bmax，HR1.85,CI1.53-2.22，P=0.002；cAMP，HR1.76,CI1.39-2.21，P=0.003)，對致死和非致死性腦卒中無預(yù)告價值。(4)CHF患者血漿NE和E濃度均明顯高于正常對照組(P＜0.001和P＜0.01)，外周血淋巴細(xì)胞Bmax和cAMP含量均顯著低于正常對照組(均P＜0.01)；NYHA心功能ⅢCHF患者較Ⅳ級患者血漿E和NE濃度明顯增加，外周血淋巴細(xì)胞β受體

10、密度、cAMP含量顯著降低；在Cox比例模型風(fēng)險中校正了共變量：年齡、性別、體重指數(shù)、血壓、心率、吸煙、糖尿病、心肌梗死史、高血壓史、COPD史、左室重量、血糖、血肌酐、血尿酸以及相伴隨的心力衰竭治療藥物等可能對CHF預(yù)后產(chǎn)生影響的臨床和生化變量因素之后，基礎(chǔ)和隨訪中持續(xù)血漿NE濃度＞4.0nmol/L(HR：2.91；95％CI1.08to7.33；p=0.015)、E濃度＞3.5nmol/L(HR：2.64；95％CI1.02to6

11、.41；p=0.019)和淋巴細(xì)胞內(nèi)cAMP＞3.5pmol/mg.pro(HR：2.79；95％CI1.04to6.83；2p=0.017)是預(yù)后不良的預(yù)報，外周血淋巴細(xì)胞Bmax未能進入方程。心血管事件死亡率(年/100人)在血漿NE≤4與NE＞4nmol/L的患者分別為179和6.02(logrankp=0.0014，)，E≤3.5與E＞3.5nmol/L的患者為1.42和5.67(logrankp=0.0017)，cAMP≤3.

12、5與cAMP＞3.5pmol/mg.pro患者為1.81和6.47(logrankp=0.0019)，Bmax≤201較＞201fmol/107cell組患者心性死亡率無統(tǒng)計學(xué)差異(logrank，p=0.24)；在CHF心性死亡組患者中，猝死組血漿兒茶酚胺濃度明顯高于心力衰竭惡化死亡組和存活組(均P＜0.01)，心力衰竭惡化死亡組淋巴細(xì)胞內(nèi)cAMP含量顯著高于猝死組和存活組(均P＜0.01)，淋巴細(xì)胞Bmax在各組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。

13、 結(jié)論：(1)兒茶酚胺-β受體-cAMP系統(tǒng)參與了高血壓左室結(jié)構(gòu)的重建過程。在此過程中體內(nèi)兒茶酚胺持續(xù)增加，外周血淋巴細(xì)胞β受體密度和cAMP含量呈現(xiàn)先增加后減少的變化特征，這種亞細(xì)胞水平的信息傳遞系統(tǒng)的改變早于心室?guī)缀螌W(xué)構(gòu)型和心肌功能的變化；(2)不同心室構(gòu)型的EH患者β1受體的反應(yīng)性增加，β2受體的反應(yīng)性在向心性重構(gòu)和向心性肥厚組增加(與其兒茶酚胺血漿濃度變化相一致)，在離心性重構(gòu)組降低(與其淋巴細(xì)胞β受體密度和cAMP含量變

14、化相一致)；(3)血漿NE和E水平可預(yù)測EH患者心血管死亡、致死和非致死性心肌梗死以及致死和非致死性腦卒中；外周血β受體密度和cAMP含量可預(yù)測心血管死亡和致死和非致死性心肌梗死，但對致死和非致死性腦卒中無預(yù)測價值。(4)CHF患者血漿兒茶酚胺濃度增加、淋巴細(xì)胞β受體密度及cAMP含量減少；持續(xù)血漿兒茶酚胺濃度和淋巴細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增加可增加CHF患者遠期心性死亡率，其中血漿兒茶酚胺濃度增加可能與CHF患者猝死有關(guān)，淋巴細(xì)胞內(nèi)cAMP