地方性碘缺乏病易感基因的研究.pdf

1、地方性碘缺乏病(Iodine Deficiency Disorders，IDD)是世界上分布最廣泛和侵犯人群最多的一種疾病。精神發(fā)育遲滯和T3、T4以及TSH代謝異常是IDD主要特征和指標(biāo)。我國(guó)秦嶺、大巴山地區(qū)歷史上是典型的碘缺乏區(qū)，現(xiàn)在仍為碘缺乏病和精神發(fā)育遲滯(MR)高發(fā)區(qū)。盡管碘缺乏病病因非常復(fù)雜，但碘缺乏地區(qū)并非人人都是碘缺乏病患者以及明顯的家族聚集性的事實(shí)說(shuō)明遺傳因素在病因?qū)W中占有一定的權(quán)重。事實(shí)上，從精神發(fā)育遲滯和碘缺乏病易

2、感家系兩個(gè)角度的流行病學(xué)調(diào)查表明，碘缺乏易感家系和精神發(fā)育遲滯的遺傳度都在60％以上，提示可能有碘缺乏易感基因的存在。
　　 載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)在脂質(zhì)代謝和神經(jīng)修復(fù)中具有重要作用，還與樹(shù)突的生長(zhǎng)(dendritic growth)、突觸可塑性的保持(maintenanceof synaptic plasticity)和抗炎活性(anti-inflammatory activities)關(guān)系密

3、切。同時(shí)，已證實(shí)ApoE的基因表達(dá)在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平上受到甲狀腺素的調(diào)節(jié)，ApoE上又有甲狀腺素的結(jié)合位點(diǎn)。我們選擇了ApoE中四個(gè)重要的功能位點(diǎn)一491A/T、-427T/C、-219T/G以及-ε2/3/4進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析研究。
　　 在ApoE與精神發(fā)育遲滯的關(guān)聯(lián)分析中，單位點(diǎn)分析表明：所有四個(gè)位點(diǎn)的基因型和等位基因在弱智、邊緣及正常兒童組的分布未見(jiàn)有顯著性差異，但在接下來(lái)的單倍型分析中，ATTε2，ACGε2，ACGε3及G

4、lobal analysis表現(xiàn)出ApoE與邊緣兒童相關(guān)聯(lián)而與弱智兒童并不關(guān)聯(lián)。
　　 ApoE和T3、T4以及TSH代謝異常的關(guān)聯(lián)分析中，單位點(diǎn)分析表明：在一427T/C和ε2/3/4位點(diǎn)的等位基因分析時(shí)出現(xiàn)較強(qiáng)的陽(yáng)性結(jié)果，同時(shí)在-427T/C和-219T/G兩個(gè)位點(diǎn)的基因型分析在正常組和異常組間的分布呈邊緣陽(yáng)性。單倍型分析表明，ACGε2再一次顯示出是個(gè)陽(yáng)性關(guān)聯(lián)的單倍型。我們的研究第一次探討了ApoE在T3、T4及TSH單個(gè)

5、指標(biāo)水平上關(guān)聯(lián)強(qiáng)度小于把它們?nèi)齻€(gè)作為一個(gè)整體的考慮的事實(shí)，說(shuō)明ApoE對(duì)碘代謝通路在T3、T4及TSH水平上具有累加效應(yīng)，揭示了ApoE對(duì)碘代謝的影響不是局限于個(gè)別代謝環(huán)節(jié)或個(gè)別調(diào)控水平，而是廣泛地存在于一定的代謝鏈上(metabolic chain)。因此，ApoE是一個(gè)與認(rèn)知功能、與甲狀腺素代謝關(guān)系密切的基因，是地方性碘缺乏病的一個(gè)易感的遺傳因子。
　　 Pax8是一個(gè)非常重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，參與調(diào)控甲狀腺原基的形成、移行、

6、分化和增殖的過(guò)程。Pax8在發(fā)育中的腦、甲狀腺及腎臟中表達(dá)，其特異的靶基因是主要在甲狀腺表達(dá)的TG(thyroglobulin)、TPO(thyroperoxidase)和NIS(sodium/iodide symporter)基因。這些基因參與了甲狀腺素的合成過(guò)程，對(duì)維持甲狀腺素正常代謝非常重要。
　　 我們選擇了幾乎覆蓋Pax8全長(zhǎng)的10個(gè)SNPs，利用已有樣本進(jìn)行了Pax8基因與精神發(fā)育遲滯、與T3、T4和TSH代謝異常的

7、關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)Pax8是個(gè)與地方性碘缺乏病相關(guān)聯(lián)的基因。
　　 甲狀腺素結(jié)合前清蛋白(TTR)是甲狀腺素結(jié)合蛋白中的一種，在血液中大約負(fù)責(zé)20-30％的甲狀腺素的轉(zhuǎn)運(yùn)。它是唯一的在腦脊髓液中穩(wěn)定存在的甲狀腺素結(jié)合蛋白，腦中TTR的水平如果下降，就會(huì)影響甲狀腺素在大腦中分布，進(jìn)而影響腦的發(fā)育和功能。在我們的關(guān)聯(lián)研究中，我們所選的5個(gè)SNPs無(wú)論是在單位點(diǎn)分析還是在單倍型分析中都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著性的關(guān)聯(lián)。因此TTR與MR及邊緣MR并不關(guān)