醛固酮的血管效應(yīng)及地塞米松的調(diào)制作用.pdf

1、背景： 心力衰竭是各種心血管疾病進(jìn)展的最后階段，由于其發(fā)生率高、死亡率高，現(xiàn)已成為全球主要的健康問題。近年來醛固酮受體拮抗劑在心衰中的應(yīng)用重新受到重視，這主要來自兩大全球多中心臨床試驗(yàn)，即隨機(jī)螺內(nèi)酯評價(jià)研究(RALES)和依普利酮治療急性心梗后心衰效果和生存研究(EPHESUS)。入選的心衰患者使用醛固酮受體拮抗劑后，死亡率明顯降低，心功能明顯改善。這兩個(gè)臨床試驗(yàn)與之后的研究表明，醛固酮參與了心力衰減的發(fā)生發(fā)展。在心力衰竭情況下

2、當(dāng)機(jī)體內(nèi)醛固酮水平升高時(shí)，醛固酮是否會通過血管作用影響體循環(huán)外周阻力，進(jìn)而影響心衰患者的血流動力學(xué)尚有待確定。在心功能不全初期，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，應(yīng)激類激素如糖皮質(zhì)激素釋放增加，而體內(nèi)的腎素一血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活使醛固酮水平升高，外周阻力增加，血管收縮。有臨床觀察表明，給重癥心力衰竭患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用大劑量的醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯和適量糖皮質(zhì)激素，可使患者在保持水鹽平衡及有效血容量的基礎(chǔ)上能更明顯減輕過重的水負(fù)荷，

3、改善心功能。提示糖皮質(zhì)激素可能調(diào)制醛固酮的心血管效應(yīng)而發(fā)揮改善心力衰竭患者癥狀的作用。 目的： 1.觀察醛固酮對正常大鼠腸系膜阻力血管的急性作用； 2.在心力衰竭模型上，觀察醛固酮對腸系膜阻力血管的急性作用； 3.地塞米松對醛固酮在正常大鼠腸系膜阻力血管急性作用的影響； 4.在心力衰竭模型上，觀察地塞米松對醛固酮在腸系膜阻力血管急性作用的調(diào)制。 方法： 1.大鼠心力衰竭模型的建立

4、 SD雄性大鼠(180～200g)，分為假手術(shù)組和心肌梗死組。大鼠麻醉固定，暴露心臟后，結(jié)扎冠狀動脈左前降支，假手術(shù)組只穿線不結(jié)扎。 2.多普勒超聲檢查及組織學(xué)檢測 模型制作5周后行心動超聲檢查大鼠心功能。 取大鼠心臟標(biāo)本，經(jīng)福爾馬林液固定，石蠟包埋、切片后，進(jìn)行Masson染色，觀察心肌纖維化水平。 3.醛固酮對腸系膜阻力血管的急性作用 體視顯微鏡下取腸系膜血管三級分支約2mm長血管環(huán)，置

5、于DMT610 M系統(tǒng)中，通過PowerLab生物信號采集系統(tǒng)記錄張力變化。待血管穩(wěn)定后在浴槽中加入醛固酮或先后加入其阻斷劑依普利酮和醛固酮，檢測血管收縮舒張反應(yīng)。 4.地塞米松對醛固酮血管急性作用的影響 取腸系膜血管，待血管穩(wěn)定后加入地塞米松或先后加入地塞米松和醛固酮，再累積加入PE，檢測PE誘導(dǎo)的血管收縮張力的變化。其次，在加入激素前加入糖皮質(zhì)激素阻斷劑RU486，觀察血管張力的變化。 結(jié)果： 1.心

6、衰模型建立 多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)冠脈結(jié)扎組大鼠左室前壁厚度變薄、運(yùn)動消失；與假手術(shù)組相比，冠脈結(jié)扎組大鼠左室射血分?jǐn)?shù)顯著降低、左室后壁縮短率和左室短軸縮短率與室間隔縮短率均顯著降低；左室收縮末期內(nèi)徑與左室舒張末期內(nèi)徑均顯著減少。 Masson染色顯示冠脈結(jié)扎組大鼠梗死區(qū)心肌組織室壁變薄、纖維化。 以上結(jié)果提示本實(shí)驗(yàn)心力衰竭模型成功。 2.醛固酮對腸系膜阻力血管的急性作用 醛固酮預(yù)處理10min可使正

7、常大鼠腸系膜阻力血管最大收縮力(Emax)較對照組顯著增強(qiáng)，依普利酮作為醛固酮特異性受體阻斷劑，可以降低醛固酮對PE誘導(dǎo)的腸系膜阻力血管收縮的作用。醛固酮可以使ACh誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)(pD2)較對照組顯著增強(qiáng)。 醛固酮預(yù)處理10min可使心衰大鼠腸系膜阻力血管最大收縮力(Emax)較對照組顯著降低，依普利酮部分減弱了醛固酮對PE誘導(dǎo)的腸系膜阻力血管收縮的作用。與對照組相比，醛固酮可以使．ACh誘導(dǎo)的心衰大鼠腸系膜阻力

8、血管內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)(pD2)較對照組顯著增強(qiáng)。 3.地塞米松對醛固酮血管急性作用的影響 地塞米松減弱了醛固酮在正常大鼠腸系膜阻力血管的作用，最大收縮力(Emax)與醛固酮處理組相比顯著降低。RU486使PE誘導(dǎo)的腸系膜阻力血管收縮(Emax)增高，但仍低于醛固酮處理組。地塞米松使醛固酮在心衰大鼠腸系膜阻力血管的最大收縮力(Emax)增強(qiáng)，但與醛固酮處理組相比沒有顯著性。RU486減弱了地塞米松對醛固酮在心衰大鼠腸

9、系膜阻力血的影響，較地塞米松+醛固酮組相比與沒有顯著性。 結(jié)論： 1.醛固酮對正常大鼠PE誘導(dǎo)的腸系膜阻力血管的收縮效應(yīng)具有雙向作用，增強(qiáng)了血管的最大收縮力；醛固酮減弱了心衰大鼠腸系膜阻力血管對PE的敏感性：該作用部分由醛固酮受體介導(dǎo)。 2.地塞米松可以減弱正常大鼠和心衰大鼠腸系膜阻力血管對PE的反應(yīng)，后者更明顯。地塞米松可以取消正常大鼠醛固酮對血管的雙向作用，這種作用與糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)聯(lián)；在心衰大鼠上，地塞米