雷尼酸鍶的合成及其制劑工藝研究.pdf

1、雷尼酸鍶是由法國(guó)施維雅（servier）公司研制，于2004年11月15日首次在愛(ài)爾蘭上市的治療骨質(zhì)疏松的藥物。關(guān)于原料藥雷尼酸鍶的合成方法有很多文獻(xiàn)報(bào)道，但是收率都偏低，而且其藥物上市劑型為口服顆粒劑，這種劑型的缺點(diǎn)是必須開(kāi)水送服，制備工藝復(fù)雜，要求較高。 對(duì)雷尼酸鍶的合成工藝進(jìn)行探討：1．環(huán)合反應(yīng)：用3-氧代戊二酸二乙酯和3-氧代戊二酸二甲酯為反應(yīng)原料和不同溶劑進(jìn)行反應(yīng)對(duì)比，考察收率，優(yōu)化反應(yīng)條件。2．取代反應(yīng)：用溴乙酸乙酯

2、和溴乙酸甲酯為反應(yīng)原料，碳酸氫鉀為縛酸劑，乙腈為溶劑，增強(qiáng)反應(yīng)活性并減小副反應(yīng)發(fā)生幾率。3．水解反應(yīng)：用氫氧化鍶直接和雷尼酸的四酯反應(yīng)，縮短合成路線，提高收率和純度。該工藝使得合成總收率最高達(dá)到78．67％，高于相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。 對(duì)雷尼酸鍶的劑型進(jìn)行了研究：1．設(shè)計(jì)制備了雷尼酸鍶口腔崩解片，通過(guò)單因素分析和正交試驗(yàn)，對(duì)輔料用量和壓片力進(jìn)行考查，優(yōu)化了制備工藝。2．依據(jù)中國(guó)藥典相關(guān)要求對(duì)直接壓片法制備的雷尼酸鍶口腔崩解片的外觀性狀、

3、重量差異、脆碎度、崩解時(shí)限進(jìn)行了考查。3．建立了紫外分光光度法測(cè)定雷尼酸鍶口腔崩解片含量方法，并進(jìn)行線性回歸，得到線性方程。并通過(guò)重復(fù)性試驗(yàn)，精密度考察和回收率試驗(yàn)確定方法的可靠性。對(duì)三批樣品分別進(jìn)行了含量測(cè)定和溶出度考查，均符合2005版藥典相關(guān)規(guī)定。4．對(duì)樣品進(jìn)行了初步穩(wěn)定性考查，高溫，光照和加速實(shí)驗(yàn)條件下其性狀、崩解時(shí)限、含量、溶出度均未發(fā)生明顯變化，符合要求。高濕試驗(yàn)表明，受潮會(huì)影響其脆碎度和外觀性狀，因此雷尼酸鍶口腔崩解片應(yīng)密