雷美替胺質量控制及其制劑工藝研究.pdf

1、雷美替胺(Ramelteon)是一種強效、高度選擇性褪黑激素受體激動劑，它作用于視交叉上核（亦被稱為晝夜節(jié)律鐘）上的褪黑激MT1和MT2受體。本課題主要采用現(xiàn)代儀器分析方法，以雷美替胺制劑的原研藥為基礎，對其原料藥及制劑進行了系統(tǒng)的研究，制定出完善的原料藥及制劑質量標準草案，從而保證本品制劑的有效性、安全性及產品的均一性。
　　本文首先對雷美替胺原料藥及其片劑現(xiàn)有的研究進展，特別是對已公布的質量標準進行了對比總結，闡明其優(yōu)缺點，為

2、新的研究探明方向。之后，對其片劑的制劑工藝進行簡單摸索，確定符合國家藥品標準的制劑處方，為后續(xù)質量標準的改進提供研究對象。同時，分析其原料藥及制劑中可能存在的幾種有關物質，分析其研究的必要性。然后，建立合理的分析方法。
　　原料藥有關物質檢查采用高效液相色譜系統(tǒng):用十八烷基硅烷鍵合硅膠填料（推薦色譜柱Kromasil C18，250mm*4.6mm，5μm）;甲酸銨緩沖鹽（pH值4.0）為流動相A，乙腈為流動相B，梯度洗脫;流速為

3、1.0mL/min，柱溫為30℃，檢測波長為290nm。經方法學驗證，本品與有關物質中間體及降解雜質可很好地分離。測定結果表明，本方法專屬性良好;線性良好;有關物質進樣精密度RSD為1.74％，小于2％，精密度良好。取對照溶液20μL，注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10％～20％。精密量取供試品溶液與對照溶液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰（除溶劑峰外），單個雜質

4、峰面積不得大于對照品溶液主峰面積的0.5倍(0.1％)，各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2.5倍(0.5％)。供試品溶液色譜圖中任何小于對照溶液主峰面積0.1倍的峰可忽略不計。經影響因素試驗表明，本品原料藥的穩(wěn)定性較好，高溫、光照、氧化及高濕條件下及其穩(wěn)定，但以免影響制劑質量，原料藥和制劑應在室溫(15-30℃)條件下儲存。
　　原料藥含量測定采用高效液相色譜系統(tǒng):色譜柱:Kromasil C18，（250mm×4.6m

5、m，填料粒徑5μm）;檢測波長:290nm;柱溫:30℃;流動相:甲酸銨緩沖鹽-乙腈(50∶50);流速:1.0mL/min;進樣量:10μL。測定結果表明，本方法準確快速，線性良好，回歸方程為:y=6136489x+15485，R=0.9999;其溶液8小時內測定RSD為0.34％，小于2.0％，基本穩(wěn)定;進樣精密度測定RSD為0.38％，小于2.0％，方法精密度良好;平均回收率為99.54％，且九個樣品的RSD為0.36％，小于2.

6、0％，回收率良好。
　　原料藥光學異構體測定采用高效液相色譜系統(tǒng):色譜柱:CHIRALPAK-AD-H（250mm×4.6mm，5μm）;檢測波長:290nm;柱溫:30℃;流動相:正已烷-異丙醇(85∶15)流速:0.6mL/min;進樣量:10μ(l);測定結果表明，本方法準確快速，線性良好，回歸方程為:Y=11410X-138.33，相關系數R=0.9999;其溶液8小時內測定RSD為0.84％，小于2％，基本穩(wěn)定;進樣精密

7、度測定RSD為0.43％，小于2.0％，方法精密度良好;平均回收率為100.00％，且九個樣品的RSD為1.37％，小于2％，回收率良好。
　　經過上述一系列試驗驗證，提出了雷美替胺原料藥生產過程中的質量控制方案，同時參照相關技術要求，制訂并完善了雷美替胺原料藥的質量標準草案。
　　參照《化學藥物制劑研究的技術指導原則》，進行雷美替胺原料藥和輔料的相容性試驗。根據原研產品中所涉及到的輔料，我們初步選擇乳糖、淀粉、交聯(lián)聚維酮、

8、硬脂酸鎂、共聚維酮、聚維酮K30、胃溶型薄膜包衣預混劑作為本制劑的輔料。并進一步通過主藥與輔料的相容性試驗，確定本品的輔料種類。原輔料相容性試驗結果表明:混合物性狀、有關物質均無明顯變化。表明主藥與各輔料的相容性較好，可以采用上述輔料進行處方篩選及工藝參數選擇試驗。
　　日本武田公司生產的雷美替胺片ROZEREM為薄膜包衣片，規(guī)格為:8mg，根據市售品說明書信息，其包含的非活性成分為:乳糖、玉米淀粉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂。參考上

9、述片芯處方，并結合國內輔料的實際情況，我們分別對雷美替胺片的輔料種類和用量進行了篩選，包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、增溶劑，確定了各個組分的種類和用量。各種輔料均為符合藥用要求的常規(guī)口服固體制劑用輔料，其用量均在常規(guī)用量范圍內。
　　穩(wěn)定性試驗結果亦表明，所選用輔料可滿足制劑的穩(wěn)定性要求。輔料的粒徑會影響與原料藥混合的均勻性，因此，需要對輔料進行粉碎過篩，以保證原輔料混合均勻。
　　在原輔料的前期調研和實驗研究基礎上，

10、通過三批小試放大和三批中試放大的制備，對樣品進行全面的質量研究，包括含量、溶出曲線、有關物質、穩(wěn)定性等，并與原研廠產品進行對比，將篩選得到的處方進一步確認和驗證，從而最終擬定本品的處方。
　　在處方開發(fā)過程中，小試和中試開發(fā)階段處方組成未發(fā)生變化，擬定的大生產階段的處方亦保持一致。質量檢查和溶出曲線的研究結果均表明，初步篩選得到的處方經過小試放大制備的樣品，各項指標的批間重現(xiàn)性良好，而且質量與原研廠產品相當，說明本處方合理，放大后