雷尼酸鍶合成工藝的研究及其質(zhì)量研究.pdf

1、骨質(zhì)疏松是一種以骨量減少、骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞而導(dǎo)致骨脆性增加和骨折危險(xiǎn)性增加為特征的系統(tǒng)性、全身性的骨骼疾病。目前治療骨質(zhì)疏松的藥物從作用機(jī)制上可分為兩類：一是抑制破骨細(xì)胞重吸收的藥物，如雌激素替代療法、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素、雙膦酸鹽等；二是促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成的藥物，如氟化物、甲狀旁腺激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子等。但這些藥物作用方式單一，且不能用于預(yù)防與治療因婦女絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松而引起的骨折。 雷尼酸鍶化學(xué)名為5-[二(羧甲

2、基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩羧酸二鍶鹽，是由法國(guó)Servier公司開(kāi)發(fā)研制的新一類抗骨質(zhì)疏松藥物。與目前用于治療骨質(zhì)疏松的藥物相比，它具有刺激骨形成，抑制骨重吸收的雙重作用，克服了其他藥物單一作用的弊端。雷尼酸鍶是目前公認(rèn)的用于預(yù)防和治療絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松所致骨折的第一新藥。 國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的雷尼酸鍶合成方法是以 5-氨基噻吩為起始原料，經(jīng)過(guò)烷基化生成5-氨基噻吩四乙酯，再在堿性環(huán)境中水解、成鹽，生成雷尼酸鍶。但原料5-

3、氨基噻吩在國(guó)內(nèi)外無(wú)供應(yīng)，為了適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)，采用廉價(jià)的檸檬酸為原料，經(jīng)過(guò)脫羧、成酯、環(huán)合得到了5-氨基噻吩，以滿足雷尼酸鍶的生產(chǎn)需求；文獻(xiàn)報(bào)道的5-氨基噻吩四乙酯是由 5-氨基噻吩經(jīng)過(guò)烷基化反應(yīng)生成的，但其反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)率低，產(chǎn)物純度低，且由于雷尼酸鍶難于精制，因此制備高純度的5-氨基噻吩四乙酯至關(guān)重要。本課題研究了5-氨基噻吩四乙酯的相轉(zhuǎn)移催化合成，建立了新的合成工藝。由新工藝合成得到的雷尼酸鍶具有純度好、收率高等優(yōu)點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)UV、

4、IR、<'1>H-NMR、<'13>C-NMR得到確證。雷尼酸鍶作為一個(gè)新的化學(xué)實(shí)體，其藥學(xué)研究未見(jiàn)報(bào)道。本課題對(duì)新工藝合成的雷尼酸鍶進(jìn)行了質(zhì)量研究，以其是否滿足ICH(人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì))的要求，不僅對(duì)雷尼酸鍶的外觀、溶解度及理化常數(shù)進(jìn)行了研究；而且建立了專屬性強(qiáng)的鑒別方法及簡(jiǎn)便、特異、靈敏的雜質(zhì)檢查方法和含量測(cè)定方法，研究結(jié)果表明由新工藝合成的雷尼酸鍶能夠滿足ICH的要求。本研究工作為控制該藥的質(zhì)量提供了重要依據(jù)，為制定

5、該藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)奠定了基礎(chǔ)。 一、雷尼酸鍶合成工藝的研究 (一)雷尼酸鍶的合成工藝研究 目的：研究新的適合工業(yè)化生產(chǎn)、符合藥品生產(chǎn)要求的雷尼酸鍶生產(chǎn)工藝。 方法：以檸檬酸為起始原料，經(jīng)過(guò)脫羧、酯化、環(huán)合、烷基化、水解成鹽等多步反應(yīng)得到終產(chǎn)物雷尼酸鍶，并優(yōu)化工藝參數(shù)。 結(jié)論：本合成路線操作簡(jiǎn)單、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 (二) 5-氨基噻吩四乙酯的相轉(zhuǎn)移催化 目的：研究5-氨基噻吩

6、四乙酯的合成工藝，為雷尼酸鍶的生產(chǎn)提供高純度的中間體。 方法：以5-氨基噻吩為原料，溴乙酸乙酯為烷基化試劑，碳酸鉀為固體堿，以 5-氨基噻吩四乙酯的純度與收率為指標(biāo)，通過(guò)考察不同催化劑及各種影響因素，確定最佳合成工藝。 結(jié)論：此催化反應(yīng)副反應(yīng)少、收率好、純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)要求。 二、雷尼酸鍶的質(zhì)量研究 (一) 性狀與鑒別 目的：研究雷尼酸鍶的性狀、理化常數(shù)及鑒別，為雷尼酸鍶的質(zhì)量控制提供依

7、據(jù)。 方法：按照《中國(guó)藥典》2005年版對(duì)雷尼酸鍶的外觀、溶解度及吸收系數(shù)進(jìn)行研究，建立了結(jié)晶水的測(cè)定方法；同時(shí)建立了化學(xué)法、紫外光譜法、紅外光譜法及高效液相色譜法的特異性的鑒別方法。 結(jié)論：本文研究了雷尼酸鍶的性狀、理化常數(shù)，并建立了特異性強(qiáng)的鑒別方法，能滿足本品特異性鑒別的要求。 (二) 檢查 目的：研究雷尼酸鍶可能存在的雜質(zhì)，建立特異、靈敏的用以雜質(zhì)檢查的檢測(cè)方法，為制定該藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ)。

8、 方法：按照《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄對(duì)雷尼酸鍶中可能存在的氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬進(jìn)行檢查；采用紫外分光光度法對(duì)其中間體進(jìn)行限量檢查；采用高效液相色譜法對(duì)其有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查。 結(jié)論：本文建立了簡(jiǎn)單、快速、可靠的雜質(zhì)檢查方法，雜質(zhì)的檢查結(jié)果表明由新工藝生產(chǎn)的雷尼酸鍶，其雜質(zhì)含量均符合要求，所建立的檢查方法可有效地控制藥品的純度與質(zhì)量，能夠確保用藥的安全有效，為該藥的質(zhì)量控制提供依據(jù)。 (三) 含量測(cè)定

9、 1.雷尼酸鍶中鍶的測(cè)定 目的：研究建立雷尼酸鍶中鍶的含量測(cè)定方法。 方法：(1)絡(luò)合滴定法：采用準(zhǔn)確過(guò)量的EDTA與雷尼酸鍶反應(yīng)，用氯化鎂滴定液滴定剩余的EDTA，間接測(cè)定鍶的含量；(2)原子吸收分光光度法：在0.15％的硝酸溶液中，樣品未經(jīng)消化采用火焰原子吸收法直接測(cè)定雷尼酸鍶原料藥中的鍶。 結(jié)論：絡(luò)合返滴定法測(cè)定雷尼酸鍶含量的方法準(zhǔn)確度高，精密度好，適用于原料藥的含量測(cè)定；原子吸收分光光度法測(cè)定雷尼酸

10、鍶中鍶含量，特異性好，結(jié)果準(zhǔn)確，靈敏度高，不僅可用于原料藥及制劑的含量測(cè)定，而且還可以滿足生物樣品的測(cè)定要求。 2.雷尼酸鍶中雷尼酸的測(cè)定 目的：研究建立雷尼酸鍶中雷尼酸的含量測(cè)定方法。 方法：(1)紫外分光光度法：以322nm波長(zhǎng)為測(cè)定波長(zhǎng)，測(cè)定雷尼酸鍶中雷尼酸的含量。(2)高效液相色譜法：以HypersilC<,18>(150mm×4.6mm，5μm)為固定相，0.02mol·L<'-1>EDTA-2Na溶液