中空介孔硅球的生物相容性及其載藥性能的研究.pdf

1、近十年來(lái)，癌癥患者的發(fā)病率呈增加趨勢(shì)。治療癌癥的手段包括手術(shù)、放療和化療等，其中藥物治療是關(guān)鍵。但臨床上使用的藥物大多是非水溶性的，很難到達(dá)病灶部位，透過(guò)細(xì)胞膜發(fā)揮功效，因此必須借助一定的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(drug deliverysystem，DDS)才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。傳統(tǒng)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)有膠囊、脂質(zhì)體、樹(shù)形高分子、水凝膠等，但它們都存在一定的缺陷，如沒(méi)有靶向性，藥物提前釋放，無(wú)法控制藥物的釋放量，造成藥物的浪費(fèi)，產(chǎn)生毒副作用，并易誘導(dǎo)多藥耐

2、藥性。因此，迫切需要探索研制新型藥物載體。
　　 近年來(lái)無(wú)機(jī)介孔材料作為藥物載體吸引了廣泛的研究興趣，介孔材料可以裝載布洛芬、慶大霉素、卡托普利、喜樹(shù)堿、血清白蛋白等，并能夠減少藥物的毒副作用、避免藥物在胃腸道內(nèi)降解、提高藥物的利用度。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道納米顆?？梢酝高^(guò)腸上皮進(jìn)入血液或者通過(guò)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，從而將藥物帶至所需部位，發(fā)揮功效。治療腫瘤時(shí)，納米顆?？梢酝ㄟ^(guò)靜脈注射進(jìn)入肌體，主要依靠被動(dòng)擴(kuò)散和彌散作用滲入腫瘤的脈管系統(tǒng)，

3、在腫瘤組織間隙停滯較長(zhǎng)時(shí)間，最終導(dǎo)致藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)積聚。因此，利用納米顆粒載藥體系可以實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤組織間隙內(nèi)，甚至是癌細(xì)胞內(nèi)的控釋。
　　 2005年，中科院上海硅酸鹽研究所的科研人員曾在國(guó)際上率先合成報(bào)道了一種直徑為300-400nm的中空介孔硅球（hollow mesoporous silica nanoparticles，HMSN），用于裝載藥物。HMSN載藥空間大、載藥效率高，具有可調(diào)的釋藥孔徑和較大的比表面積，表面

4、硅羥基便于化學(xué)修飾和改性。然而，HMSN作為無(wú)機(jī)納米藥物載體，在靜脈注射后是否對(duì)血管產(chǎn)生損害、尤其是否對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性受到很大關(guān)注，但至今尚不明了。另外，HMSN作為介孔納米硅球，其理化性質(zhì)不同于一般的二氧化硅納米顆粒，其細(xì)胞毒性是否存在新的特點(diǎn)亦未見(jiàn)報(bào)道。長(zhǎng)期以來(lái)，介孔二氧化硅納米材料被認(rèn)為是熱、化學(xué)穩(wěn)定的，不易受免疫系統(tǒng)影響，但作為藥物載體進(jìn)入人體后，介孔二氧化硅納米材料是否最終會(huì)被降解、以何種形式排放到體外受到很大關(guān)注，但至

5、今尚不清楚。另外HMSN作為載藥系統(tǒng)，能否裝載抗癌藥物以及裝載藥物后是否可以增加藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性均未見(jiàn)報(bào)道。
　　 本研究證實(shí)HMSN在濃度超過(guò)62.5 ug/mL時(shí)，會(huì)對(duì)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vessel endothelial cells，HUVECs)產(chǎn)生毒性，半抑制濃度約為150ug/mL。高濃度下HMSN粉體顆粒會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖抑制和乳酸脫氫酶釋放，使細(xì)胞周期阻滯在G1期，并最終誘導(dǎo)細(xì)

6、胞壞死。HMSN的毒性可能來(lái)源于HMSN顆粒本身對(duì)細(xì)胞和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的物理?yè)p傷作用，以及在細(xì)胞內(nèi)降解產(chǎn)物的化學(xué)損傷作用。因此，使用HMSN遞送抗癌藥物應(yīng)注意控制載體單次用量，避免對(duì)正常組織血管的毒性，促進(jìn)對(duì)腫瘤組織血管的破壞。
　　 本研究證實(shí)HMSN可以進(jìn)入HUVECs的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器如線粒體和溶酶體等，還可以進(jìn)入細(xì)胞核，并可以在細(xì)胞質(zhì)和溶酶體內(nèi)降解。同時(shí)還證實(shí)了HMSN可以裝載抗癌藥物阿霉素(DOX)，并且可以增強(qiáng)藥物對(duì)乳腺癌