PS-b-P2VP嵌段共聚物的合成及其在受限體系中的藥物緩釋性能研究.pdf

1、近年來(lái),在藥物緩釋材料及載藥材料研究領(lǐng)域,兩親性嵌段共聚物在理論及應(yīng)用方面都成為研究熱點(diǎn)。例如2-乙烯基吡啶具有良好的親水性及pH敏感性,苯乙烯是常用的疏水性高分子骨架材料,因而由苯乙烯和2-乙烯基吡啶聚合而成的嵌段共聚物常用做藥物載體或pH敏感緩釋材料。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及新型藥物的不斷研發(fā),植入式藥物緩釋載體已逐漸成為新興的治療手段。相對(duì)于傳統(tǒng)口服式藥物緩釋載體,植入式藥物緩釋載體可以有效提高治療效果,簡(jiǎn)化用藥方式,減少毒副作用。

2、本文中采用ATRP法合成了具有不同鏈段比例的聚苯乙烯-b-聚2-乙烯基吡啶(PS-b-P2VP)兩親性嵌段共聚物,并將其作為藥物緩釋的高分子載體,對(duì)模型藥物——諾氟沙星進(jìn)行包覆,然后載入多孔氧化鋁(AAO)膜的納米孔道中,制備成具有pH響應(yīng)性的諾氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜藥物控釋“開(kāi)關(guān)”,研究了該藥物控釋“開(kāi)關(guān)”不同pH值下的控制釋放行為。相對(duì)于傳統(tǒng)高分子緩釋材料和介孔緩釋材料,諾氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜藥物控釋“

3、開(kāi)關(guān)”的優(yōu)越性在于其可以通過(guò)對(duì)pH值的響應(yīng)來(lái)達(dá)到“開(kāi)”和“關(guān)”的目的,還可以在“開(kāi)”的狀態(tài)下利用AAO膜孔道的吸附作用使藥物穩(wěn)定釋放。詳細(xì)的研究工作主要包括以下三個(gè)部分:
　　一、兩親性嵌段共聚物PS-b-P2VP的合成和表征：
　　本實(shí)驗(yàn)室自制了引發(fā)劑1-溴乙基苯、催化劑CuBr和一種大環(huán)配體5,5,7,12,14,14-六甲基-1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷(Me6[14]aneN4);其次,以CuBr為催化劑,2,2

4、‘-聯(lián)二吡啶為配體,α-溴乙苯(1-PEBr)為引發(fā)劑,苯乙烯為單體,運(yùn)用ATRP法,通過(guò)本體聚合合成了PS-Br活性大分子引發(fā)劑;然后以PS-Br為活性大分子引發(fā)劑,CuBr/Me6[14]aneN4為催化體系,2-乙烯基吡啶為單體,利用ATRP法通過(guò)溶液聚合合成了兩嵌段共聚物PS-b-P2VP。對(duì)上述合成的各樣品分別表征如下:用核磁共振(包括1H-NMR和13C-NMR)及傅立葉變換紅外光譜(FT-IR)來(lái)表征大環(huán)配體、大分子引發(fā)劑

5、和嵌段共聚物的結(jié)構(gòu),并用凝膠滲透色譜儀(GPC)測(cè)定大分子引發(fā)劑和嵌段共聚物平均分子量大小及分子量分布。上述合成的代表性兩親嵌段共聚物PS-b-P2VP的分子量為Mw=11314，Mn=9610;分子量分布指數(shù)PDI=1.17;PS與P2VP鏈段之比為1.45:1。
　　二、兩親性嵌段共聚物PS-b-P2VP分別在開(kāi)放和受限體系下的緩釋行為研究：
　　以兩親性嵌段共聚物PS-b-P2VP作為藥物載體,對(duì)模型藥物諾氟沙星進(jìn)行包

6、覆,載入本實(shí)驗(yàn)室自制的平均孔徑為70～80 nm,孔道深度為100μm的AAO膜納米孔道中,并對(duì)藥物的載藥率進(jìn)行了檢測(cè),發(fā)現(xiàn)在10～12 h時(shí)間段內(nèi)載藥效率為最高。采用固體紫外和固體熒光對(duì)諾氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜和諾氟沙星/PS-b-P2VP分別進(jìn)行了表征,通過(guò)對(duì)比兩者的圖譜,發(fā)現(xiàn)諾氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜相對(duì)于諾氟沙星/PS-b-P2VP的固體紫外和固體熒光曲線在峰形和位置上都發(fā)生了變化,表明模型藥物已經(jīng)成功

7、載入到AAO膜孔道中。在此基礎(chǔ)上,研究了PS-b-P2VP對(duì)諾氟沙星包覆后在開(kāi)放體系下的緩釋行為及在受限體系下的緩釋行為,并與未作任何包覆的諾氟沙星的釋放行為進(jìn)行了對(duì)比,同時(shí)還研究了AAO膜孔道對(duì)諾氟沙星的吸附作用及其緩釋行為,并對(duì)其動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行了模擬。此外,還分別研究了P2VP鏈段對(duì)高分子在開(kāi)放和受限體系下緩釋行為的影響,結(jié)果表明,具有較長(zhǎng)P2VP鏈段的嵌段共聚物其藥物釋放速率較快,這一現(xiàn)象在開(kāi)放體系下尤為明顯。
　　三、諾氟

8、沙星/PS-b-P2VP/AAO膜pH敏感性藥物控釋“開(kāi)關(guān)”的研究：
　　本章分別對(duì)諾氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜緩釋體系在pH=7.4和pH=2.0的緩沖溶液中的緩釋行為進(jìn)行了研究,結(jié)果表明該緩釋體系具有pH敏感性。在pH=7.4時(shí)藥物釋放緩慢,完全釋放時(shí)間約為400 min,釋放率最高只有65％;在pH=2.0時(shí)藥物釋放快速,在200 min時(shí)釋放量即達(dá)到65％,然而由于AAO膜的孔道對(duì)諾氟沙星的吸附作用,使得在其后2

9、00～760 min時(shí)間段內(nèi)仍然有少量藥物放出,最終釋放率達(dá)到90％以上,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于pH=7.4時(shí)的釋放率。之后,還研究了諾氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜緩釋體系在pH=7.4和pH=2.0的緩沖溶液中交替進(jìn)行的緩釋行為,結(jié)果顯示可以通過(guò)改變體系的pH值來(lái)達(dá)到藥物控制釋放的效果。
　　諾氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜藥物控釋“開(kāi)關(guān)”提出了一種新型的植入型緩釋模型。該藥物控釋“開(kāi)關(guān)”可以采取植入的方式進(jìn)入生物體內(nèi),直達(dá)病灶