活血消癭方治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的臨床療效及其作用機(jī)制研究.pdf

1、目的：探討結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(簡(jiǎn)稱(chēng)結(jié)甲)病因病機(jī)及與血瘀、痰凝的關(guān)系。觀察活血消癭方治療結(jié)甲的臨床療效，評(píng)價(jià)其臨床應(yīng)用價(jià)值。檢測(cè)結(jié)甲病人外周血中幾種相關(guān)細(xì)胞因子的水平，探討結(jié)甲發(fā)病的分子機(jī)制。觀察活血消癭方治療后上述相關(guān)細(xì)胞因子的變化水平，初步探討活血消癭方治療結(jié)甲的作用機(jī)制。
　　 方法：本研究分三部分，方法如下：
　　 1.理論研究：分析、整理古籍文獻(xiàn)，結(jié)合現(xiàn)代臨床治療經(jīng)驗(yàn)，比較不同醫(yī)家對(duì)結(jié)甲的病因、病機(jī)的認(rèn)識(shí)以及辨證論

2、治的方法；綜合分析現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)結(jié)甲病因、病理的認(rèn)識(shí)和治療的經(jīng)驗(yàn)，尋找研究的突破點(diǎn)。
　　 2.臨床療效研究：采用隨機(jī)單盲對(duì)照法，將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)甲(血瘀痰凝證型)患者90例隨機(jī)分為2組：試驗(yàn)組(n=45，予以活血消癭方口服)和對(duì)照組(n=45，予以?xún)?yōu)甲樂(lè)片口服)，3個(gè)月為一個(gè)療程，共2個(gè)療程。觀察兩組治療前及治療后3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)的相關(guān)指標(biāo)(包括相關(guān)癥狀及體征、甲狀腺的體積及結(jié)節(jié)的最大直徑及結(jié)節(jié)數(shù)目、甲狀腺功能等)，并作比較分析

3、。
　　 3.臨床機(jī)理研究：選取本課題第二部分試驗(yàn)組中的完成6個(gè)月規(guī)范治療的結(jié)甲患者30例作為病例組。同時(shí)在門(mén)診體檢人群中隨機(jī)選取30名與之相匹配的健康人作為正常對(duì)照組。采用定量酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)兩組治療前、治療后3個(gè)月及6個(gè)月的血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、可溶性Fas受體(sFas)及可溶性Fas受體配體(sFasL)水平。采用放射免疫分析法(RIA)測(cè)定兩組治療前、治

4、療后3個(gè)月及6個(gè)月的血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子(TNF)的水平。每個(gè)指標(biāo)分別進(jìn)行病例組治療前與對(duì)照組比較、活血消癭方治療前后水平變化的比較。分四個(gè)方面進(jìn)行分析：①活血消癭方對(duì)結(jié)甲患者生長(zhǎng)因子(VEGF)的影響；②活血消癭方對(duì)結(jié)甲患者生長(zhǎng)因子(IGF-Ⅰ、TGF-β1)的影響；③活血消癭方對(duì)結(jié)甲患者凋亡因子(sFas、sFasL)的影響；④活血消癭方對(duì)結(jié)甲患者免

5、疫調(diào)節(jié)因子(IL-1β、IL-6及TNF)的影響。從而初步探討結(jié)甲發(fā)病的分子機(jī)制及活血消癭方治療結(jié)甲的作用機(jī)制。
　　 全部數(shù)據(jù)均使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。數(shù)據(jù)以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(-X±S)表示；組間比較，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用X2檢驗(yàn)。
　　 結(jié)果：
　　 1.理論研究表明：中醫(yī)一般將結(jié)甲類(lèi)屬于“癭病”、“癭瘤”范疇。中醫(yī)醫(yī)家普遍認(rèn)為結(jié)甲主要因情志失調(diào)、水土失宜、體質(zhì)因素等引起氣機(jī)郁結(jié)、瘀血

6、阻滯、痰濁凝滯及氣、痰、血交阻于頸前而成。對(duì)本病結(jié)節(jié)成因提出氣滯、痰凝及血瘀的病機(jī)。遣方用藥有一定規(guī)律性，主要以理氣化痰、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)為主?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)結(jié)甲的病因并不完全清楚，一般認(rèn)為其發(fā)病機(jī)理是由各種原因引起垂體TSH分泌增加，TSH不斷刺激甲狀腺而使甲狀腺反復(fù)或持續(xù)增生，甲狀腺組織長(zhǎng)期反復(fù)增生與復(fù)舊不平衡，纖維組織增生分隔使甲狀腺組織形成多發(fā)結(jié)節(jié)。越來(lái)越多的研究認(rèn)為，許多細(xì)胞因子可能參與了結(jié)甲的發(fā)病、病理過(guò)程。結(jié)甲與細(xì)胞凋亡的關(guān)

7、系尚不明確。西醫(yī)對(duì)結(jié)甲的治療主要是手術(shù)切除和甲狀腺激素抑制等藥物治療，但都存在缺陷。因此尋找更安全、有效和方便的結(jié)甲治療藥物仍是一個(gè)有意義的課題。近十年的研究報(bào)道顯示，許多中藥方劑治療結(jié)甲具有較好的療效，但大多僅進(jìn)行臨床療效觀察，關(guān)于中藥治療機(jī)制研究鮮為報(bào)道。
　　 2.臨床療效研究顯示：2個(gè)療程結(jié)束時(shí)，可供統(tǒng)計(jì)的有效病例：試驗(yàn)組41例，對(duì)照組40例。
　　 (1)兩組總療效比較：試驗(yàn)組：總有效率2個(gè)療程為90.2％，1

8、個(gè)療程為73.2％；對(duì)照組：總有效率2個(gè)療程為47.5％，1個(gè)療程為37.5％；兩組比較均有顯著性差異(P＜0.05)。顯示試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組。
　　 (2)療程與療效的關(guān)系：兩組2個(gè)療程均較1個(gè)療程治療效果好。
　　 (3)治療后，兩組甲狀腺的體積和結(jié)節(jié)最大直徑均較治療前降低，有顯著性差異(P＜0.05)。兩組間治療后甲狀腺的體積無(wú)顯著性差異(P＞0.05)；而結(jié)節(jié)的最大直徑試驗(yàn)組縮小程度大于對(duì)照組(P＜0.05

9、)。
　　 (4)兩組結(jié)節(jié)大小與療效關(guān)系：2個(gè)療程結(jié)束后，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，兩組有效率：治療前結(jié)節(jié)直徑小于2cm＞2-4cm＞4cm以上者。
　　 (5)兩組治療前后甲狀腺功能變化：兩組游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)及試驗(yàn)組的高靈敏度促甲狀腺激素(sTSH)于治療前及2個(gè)療程治療后無(wú)顯著差異(P＞0.05)；對(duì)照組的sTSH治療后較治療前明顯降低(P＜0.05)。
　　 (6)毒副作用：試驗(yàn)組

10、無(wú)明顯不良反應(yīng)。對(duì)照組有10例出現(xiàn)不同程度的口干、煩躁、失眠，其中4例出現(xiàn)心悸、發(fā)熱等癥狀，其毒副作用發(fā)生率為25％。
　　 3.臨床機(jī)理研究顯示：
　　 (1)結(jié)甲患者治療前血清VEGF的水平高于對(duì)照組(P＜0.05)。經(jīng)活血消癭方治療后，血清VEGF水平在治療后3個(gè)月時(shí)有所下降，但較治療前無(wú)顯著性差異(P＞0.05)；治療后6個(gè)月時(shí)降至正常水平，與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 (2)結(jié)甲患者

11、治療前血清IGF-Ⅰ的水平較正常人為高(P＜0.05)，血清TGF-β1的水平低于正常人(P＜0.05)。經(jīng)活血消癭方治療后，血清IGF-Ⅰ水平在治療后3個(gè)月時(shí)有所下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；在治療后6個(gè)月時(shí)比治療前有明顯下降(P＜0.05)，與對(duì)照組比較，無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。血清TGF-β1水平在治療后3個(gè)月時(shí)明顯升高(P＜0.01)；在治療后6個(gè)月時(shí)明顯下降，但其仍明顯高于治療前水平(P＜0.01)，亦高于正常組

12、(P＜0.05)。
　　 (3)結(jié)甲患者治療前血清sFas的水平明顯高于對(duì)照組(P＜0.01)，血清sFasL的水平低于對(duì)照組(P＜0.05)。經(jīng)活血消癭方治療后，血清sFas水平在治療后3個(gè)月時(shí)有所下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；在治療后6個(gè)月時(shí)明顯下降，較治療前有極顯著性差異(P＜0.01)，與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。血清sFasL水平在治療后3個(gè)月時(shí)明顯上升(P＜0.05)；在治療后6個(gè)月時(shí)繼續(xù)上升，

13、比治療后3個(gè)月及治療前均有顯著性差異(P＜0.05)，且明顯高于正常對(duì)照組(P＜0.01)。
　　 (4)結(jié)甲患者治療前血清IL-1β及TNF的水平均略高于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，血清IL-6的水平低于對(duì)照組(P＜0.05)。經(jīng)活血消癭方治療后，血清IL-1β及TNF水平在治療后3個(gè)月時(shí)明顯上升(P＜0.05)；在治療后6個(gè)月時(shí)略有下降(P＞0.05)，且仍高于對(duì)照組(P＜0.05)。血清IL-6水平在治療后3個(gè)

14、月時(shí)有所升高，但與治療前比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)；在治療后6個(gè)月時(shí)明顯升高達(dá)正常范圍，比治療后3個(gè)月及治療前均有顯著性差異(P＜0.05)，與對(duì)照組無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。
　　 結(jié)論：
　　 1.結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的病因主要為情志失調(diào)、水土失宜；病機(jī)為氣滯、痰凝、血瘀；中醫(yī)藥治療結(jié)甲取得較好的療效。
　　 2.活血消癭方治療組的總有效率高于優(yōu)甲樂(lè)對(duì)照組，且對(duì)于結(jié)節(jié)的縮小乃至消除，活血消癭方明顯優(yōu)于優(yōu)甲

15、樂(lè)，說(shuō)明中藥活血消癭方治療結(jié)甲優(yōu)于優(yōu)甲樂(lè)治療；兩組2個(gè)療程均較1個(gè)療程療效好；結(jié)節(jié)的消除與其大小關(guān)系密切，結(jié)節(jié)直徑＜2cm的療效好，≥4cm的療效差；活血消癭方對(duì)于甲狀腺分泌激素的功能無(wú)明顯影響，毒副作用小，安全性能高。
　　 3.生長(zhǎng)因子(VEGF、IGF-Ⅰ、TGF-β1)與結(jié)甲的發(fā)病、轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切。活血消癭方可以通過(guò)適度下調(diào)結(jié)甲患者血清VEGF、IGF-Ⅰ水平及上調(diào)血清TGF-β1水平來(lái)抑制甲狀腺濾泡及組織的增生。

16、　　 4.凋亡因子(sFas、sFasL)在結(jié)甲的發(fā)病和治療中起重要作用，結(jié)甲存在細(xì)胞凋亡的抑制?；钛`方可能通過(guò)下調(diào)血清sFas水平和上調(diào)血清sFasL水平誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞凋亡來(lái)縮小甲狀腺腫及結(jié)節(jié)，從而達(dá)到治療結(jié)甲的目的。
　　 5.免疫調(diào)節(jié)因子(IL-1β、IL-6及TNF)可能也參與了結(jié)甲的發(fā)病、轉(zhuǎn)歸過(guò)程。活血消癭方可能通過(guò)適度升高血清IL-1β、TNF和IL-6水平，誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞凋亡，抑制甲狀腺濾泡的增生，從而調(diào)整甲