PERK、c-fos蛋白在宮頸癌中的表達(dá)及其相關(guān)性研究.pdf

1、宮頸癌是全球女性中僅次于乳腺癌的最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，在一些發(fā)展中國(guó)家其發(fā)病率位居第一。近年來(lái)宮頸癌有年輕化的發(fā)展趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性的生育，甚至生命。研究宮頸癌發(fā)生的分子機(jī)制，為宮頸癌的早期診斷和靶向治療提供理論依據(jù)是十分重要的。
　　 研究證實(shí)腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞內(nèi)信息的傳遞密切相關(guān)，絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，是眾多信號(hào)轉(zhuǎn)

2、導(dǎo)途徑的匯聚點(diǎn)和共同通道。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3種不同的MAPK，即胞外信號(hào)調(diào)控激酶(extracellularsignal- regulated kinase，ERK)、c-Jun N末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、P38絲裂原活化蛋白激酶(P38 mitogen-activated protein kinase，P38)。其中與ERK相關(guān)的細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是MAPK系統(tǒng)中主要和經(jīng)典的通路，研

3、究證實(shí)，ERK通路參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移、血管發(fā)生、凋亡等過(guò)程。PERK即磷酸化的ERK，是ERK的活化形式，是ERK信號(hào)通路活化的標(biāo)志。
　　 c-fos定位于人染色體14q21-31，是編碼核蛋白的癌基因，屬于立早基因的成員，編碼的核蛋白c-fos的分子量為62kD，由380個(gè)氨基酸組成。單獨(dú)的c-fos是沒(méi)有功能的，必須和c-jun形成異源二聚體后具有轉(zhuǎn)錄激活活性，故又稱轉(zhuǎn)錄因子AP-1。AP-1可以結(jié)合到多種與腫瘤

4、發(fā)生、演進(jìn)相關(guān)的基因啟動(dòng)子和增強(qiáng)子上，誘導(dǎo)靶基因的過(guò)表達(dá)而引起致癌作用。研究表明，AP-1與細(xì)胞增殖、分化相關(guān)，在腫瘤轉(zhuǎn)化乃至逆轉(zhuǎn)中均起關(guān)鍵作用。
　　 目的：近年來(lái)許多腫瘤中包括胃癌、喉癌、卵巢癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌等均發(fā)現(xiàn)ERKl/2、PERK、c-fos蛋白的高表達(dá)及活性異常。但有關(guān)ERK信號(hào)通路在人宮頸癌中的作用機(jī)制報(bào)道較少，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)宮頸癌組織中PERK蛋白表達(dá)的研究報(bào)道。本研究以PERK作為ERK信號(hào)通路活化的標(biāo)志，應(yīng)

5、用免疫組化方法檢測(cè)PERK與c-fos蛋白在人宮頸癌組織中的表達(dá)，探討ERK信號(hào)通路、c-fos蛋白在宮頸癌中的活化狀態(tài)及作用機(jī)制，為宮頸癌的生物靶向性治療提供可靠的理論依據(jù)。
　　 方法：選取河北大學(xué)附屬醫(yī)院、保定市第一中心醫(yī)院及河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院2007～2010年間有完整臨床資料并經(jīng)病理確診的石蠟包埋宮頸組織共100例，分為三組，A組為宮頸癌組40例，分為高分化20例(Al組)和低分化20例（A2組），有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例

6、（A3組）和無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例（A4組），B組為宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervicalintraepithelia lneoplasia，CIND組30例，C組為正常宮頸組30例。所有組織術(shù)前均未經(jīng)化療和放療。應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)PERK與c-fos蛋白在人宮頸癌組織中的表達(dá)。
　　 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。臨床一般資料為計(jì)數(shù)資料，采用多個(gè)樣本率比較的卡方檢驗(yàn)及校正的卡方檢驗(yàn)。三者之間比較，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；

7、三者中兩兩比較，P＜0.0125有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)性分析用等級(jí)資料的Spearman秩相關(guān)，以r=0作為判斷相關(guān)性存在的標(biāo)準(zhǔn)。
　　 結(jié)果：
　　 1.PERK蛋白在宮頸組織中的定位及表達(dá)：PERK的表達(dá)位于細(xì)胞核及細(xì)胞漿，但主要位于細(xì)胞核中，呈棕黃色顆粒，彌漫性分布，有時(shí)呈團(tuán)塊狀或條索狀聚集。PERK在A組、B組、C組中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為70％、36.7％、3.3％，三組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。A組中PE

8、RK的表達(dá)率明顯升高，與B組及C組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0125)，且B組與C組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0125)。A1組中PERK的陽(yáng)性表達(dá)率85％高于A2組的55％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。A3組中PERK的陽(yáng)性表達(dá)率為88.9％高于A4組的54.5％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　 2.c-fos在宮頸組織中的定位及表達(dá)：c-fos的表達(dá)位于細(xì)胞核，呈棕黃色顆粒，彌漫性分布，有時(shí)呈團(tuán)

9、塊狀聚集。c-fos在A組、B組、C組中陽(yáng)性表達(dá)率分別為57.5％、23.3％、0％，三組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。A組中c-fos的表達(dá)率明顯升高，與B組及C組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0125)，但B組與C組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P=0.016)。A1組中c-fos的陽(yáng)性表達(dá)率95％高于A2組的45％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05); A3組中c-fos的陽(yáng)性表達(dá)率為77.8％高于A4組的40.9％，差異有

10、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　 3.宮頸癌組中PERK蛋白表達(dá)和c-fos蛋白表達(dá)的相關(guān)性：宮頸癌組中PERK蛋白表達(dá)與c-fos蛋白表達(dá)呈正相關(guān)(rs=0.430，P＜0.05)。
　　 結(jié)論:
　　 1.宮頸癌組中PERK、c-fos蛋白的表達(dá)明顯高于宮頸上皮內(nèi)瘤變組和正常對(duì)照組，提示PERK、c-fos蛋白的高表達(dá)可能參與宮頸癌的發(fā)生，為宮頸癌的早期診斷提供理論依據(jù)。
　　 2.PERK、c-f