PERK、c-fos蛋白在宮頸癌中的表達及其相關性研究.pdf

1、宮頸癌是全球女性中僅次于乳腺癌的最常見的婦科惡性腫瘤，在一些發(fā)展中國家其發(fā)病率位居第一。近年來宮頸癌有年輕化的發(fā)展趨勢，嚴重威脅女性的生育，甚至生命。研究宮頸癌發(fā)生的分子機制，為宮頸癌的早期診斷和靶向治療提供理論依據(jù)是十分重要的。
　　 研究證實腫瘤的發(fā)生與細胞內(nèi)信息的傳遞密切相關，絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號轉(zhuǎn)導途徑是細胞內(nèi)重要的信號傳導系統(tǒng)，是眾多信號轉(zhuǎn)

2、導途徑的匯聚點和共同通道。在哺乳動物細胞中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3種不同的MAPK，即胞外信號調(diào)控激酶(extracellularsignal- regulated kinase，ERK)、c-Jun N末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、P38絲裂原活化蛋白激酶(P38 mitogen-activated protein kinase，P38)。其中與ERK相關的細胞外信號轉(zhuǎn)導通路是MAPK系統(tǒng)中主要和經(jīng)典的通路，研

3、究證實，ERK通路參與調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移、血管發(fā)生、凋亡等過程。PERK即磷酸化的ERK，是ERK的活化形式，是ERK信號通路活化的標志。
　　 c-fos定位于人染色體14q21-31，是編碼核蛋白的癌基因，屬于立早基因的成員，編碼的核蛋白c-fos的分子量為62kD，由380個氨基酸組成。單獨的c-fos是沒有功能的，必須和c-jun形成異源二聚體后具有轉(zhuǎn)錄激活活性，故又稱轉(zhuǎn)錄因子AP-1。AP-1可以結(jié)合到多種與腫瘤

4、發(fā)生、演進相關的基因啟動子和增強子上，誘導靶基因的過表達而引起致癌作用。研究表明，AP-1與細胞增殖、分化相關，在腫瘤轉(zhuǎn)化乃至逆轉(zhuǎn)中均起關鍵作用。
　　 目的：近年來許多腫瘤中包括胃癌、喉癌、卵巢癌、皮膚鱗狀細胞癌等均發(fā)現(xiàn)ERKl/2、PERK、c-fos蛋白的高表達及活性異常。但有關ERK信號通路在人宮頸癌中的作用機制報道較少，目前國內(nèi)尚無宮頸癌組織中PERK蛋白表達的研究報道。本研究以PERK作為ERK信號通路活化的標志，應

5、用免疫組化方法檢測PERK與c-fos蛋白在人宮頸癌組織中的表達，探討ERK信號通路、c-fos蛋白在宮頸癌中的活化狀態(tài)及作用機制，為宮頸癌的生物靶向性治療提供可靠的理論依據(jù)。
　　 方法：選取河北大學附屬醫(yī)院、保定市第一中心醫(yī)院及河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院2007～2010年間有完整臨床資料并經(jīng)病理確診的石蠟包埋宮頸組織共100例，分為三組，A組為宮頸癌組40例，分為高分化20例(Al組)和低分化20例（A2組），有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例

6、（A3組）和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例（A4組），B組為宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervicalintraepithelia lneoplasia，CIND組30例，C組為正常宮頸組30例。所有組織術前均未經(jīng)化療和放療。應用免疫組化方法檢測PERK與c-fos蛋白在人宮頸癌組織中的表達。
　　 應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。臨床一般資料為計數(shù)資料，采用多個樣本率比較的卡方檢驗及校正的卡方檢驗。三者之間比較，P＜0.05有統(tǒng)計學意義；

7、三者中兩兩比較，P＜0.0125有統(tǒng)計學意義。相關性分析用等級資料的Spearman秩相關，以r=0作為判斷相關性存在的標準。
　　 結(jié)果：
　　 1.PERK蛋白在宮頸組織中的定位及表達：PERK的表達位于細胞核及細胞漿，但主要位于細胞核中，呈棕黃色顆粒，彌漫性分布，有時呈團塊狀或條索狀聚集。PERK在A組、B組、C組中的陽性表達率分別為70％、36.7％、3.3％，三組之間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。A組中PE

8、RK的表達率明顯升高，與B組及C組相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.0125)，且B組與C組相比，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.0125)。A1組中PERK的陽性表達率85％高于A2組的55％，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。A3組中PERK的陽性表達率為88.9％高于A4組的54.5％，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。
　　 2.c-fos在宮頸組織中的定位及表達：c-fos的表達位于細胞核，呈棕黃色顆粒，彌漫性分布，有時呈團

9、塊狀聚集。c-fos在A組、B組、C組中陽性表達率分別為57.5％、23.3％、0％，三組之間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。A組中c-fos的表達率明顯升高，與B組及C組相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.0125)，但B組與C組相比，差異無統(tǒng)計學意義( P=0.016)。A1組中c-fos的陽性表達率95％高于A2組的45％，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05); A3組中c-fos的陽性表達率為77.8％高于A4組的40.9％，差異有

10、統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。
　　 3.宮頸癌組中PERK蛋白表達和c-fos蛋白表達的相關性：宮頸癌組中PERK蛋白表達與c-fos蛋白表達呈正相關(rs=0.430，P＜0.05)。
　　 結(jié)論:
　　 1.宮頸癌組中PERK、c-fos蛋白的表達明顯高于宮頸上皮內(nèi)瘤變組和正常對照組，提示PERK、c-fos蛋白的高表達可能參與宮頸癌的發(fā)生，為宮頸癌的早期診斷提供理論依據(jù)。
　　 2.PERK、c-f