熱休克因子1正顯性突變體對防治帕金森病的研究.pdf

1、α-synuclein聚集與細胞毒性在帕金森病的形成過程中發(fā)揮著重要的作用。熱休克蛋白是具有細胞保護功能的一類分子伴侶家族，它們幾乎存在于所有的細胞中。最近研究證明一些熱休克蛋白能夠抑制α-synuclein的聚集與毒性。在真核細胞中，熱休克因子1(heatshocktranscriptionfactor1，HSF1)是細胞內(nèi)熱休克蛋白基因表達的主要調(diào)節(jié)因子，它在非應(yīng)激條件下被包含HSP90等的抑制性復(fù)合體抑制以非活化形式存在，只有在受

2、到應(yīng)激時才會暫時活化。對HSF1進行缺失突變和點突變等改造可使HSF1在正常條件下具有組成性活性，即在非應(yīng)激條件下誘導(dǎo)激活細胞內(nèi)熱休克蛋白的表達。本論文的重點是研究HSF1正顯性突變體對α-synuclein聚集及毒性的影響。實驗證明在人神經(jīng)母細胞瘤SH-SY5Y細胞內(nèi)過表達α-synuclein與EGFP融合蛋白--α-syn-EGFP，可以形成α-synuclein免疫陽性的聚集體，并且引起細胞死亡。HSF1正顯性突變體(HSF1(

3、+))能夠在SH-SY5Y細胞內(nèi)激活多種熱休克蛋白的表達，如HSP70、HSF27和HSP90等。共表達HSF1(+)能夠顯著降低α-synuclein的蛋白水平，抑制α-synuclein免疫陽性包涵體的形成，并且能夠顯著減少α-synuclein過表達引起的細胞毒性。此外，HSF1(+)還能顯著抑制神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺引起的細胞凋亡。這些數(shù)據(jù)表明HSF1(+)能夠在過表達α-synuclein和6-羥基多巴胺誘導(dǎo)的帕金森病細胞模型