形狀記憶輸卵管避孕器材料的研制及應(yīng)用基礎(chǔ)研究.pdf

1、研究并開(kāi)發(fā)安全、有效、對(duì)人體微創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)、使用方便甚至具有可逆性的避孕方法，對(duì)人類生殖健康及人口控制具有非常重要的意義。目前，多種避孕藥物、避孕器具在臨床得到較廣泛的應(yīng)用，但仍因其或多或少的并發(fā)癥而未被廣泛接受，因此尚缺乏理想的為男女兩性所普遍接受的避孕節(jié)育措施。在現(xiàn)有的避孕器具中，陰道用避孕器具的應(yīng)用因其可靠性差、使用不方便而受到限制；宮內(nèi)節(jié)育器雖然有效，但一直存在不同程度的副作用，最常見(jiàn)的是月經(jīng)量增多、月經(jīng)周期異常，曾有報(bào)道指出宮內(nèi)節(jié)

2、育器增加了盆腔感染與宮外孕的幾率，并存在避孕器脫落與帶環(huán)受孕等情況。近年，攜帶避孕激素的宮內(nèi)避孕系統(tǒng)的臨床應(yīng)用備受關(guān)注，但應(yīng)用后存在點(diǎn)滴狀陰道流血、適應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)等問(wèn)題，而且該方法造價(jià)高，因此使用前景并不樂(lè)觀。口服避孕藥與皮下埋植劑干擾女性的內(nèi)分泌，因此長(zhǎng)期及廣泛的應(yīng)用受到了一定的限制。近來(lái)，以輸卵管為靶的節(jié)育措施，具其不干擾女性內(nèi)分泌系統(tǒng)、不影響子宮內(nèi)膜、不增加盆腔感染的機(jī)會(huì)、避孕效果可靠等優(yōu)勢(shì)，而受到了極大的關(guān)注。 本課題基于對(duì)

3、人輸卵管解剖和功能的認(rèn)識(shí)，充分利用現(xiàn)代生物、化學(xué)技術(shù)，設(shè)計(jì)并合成理想的輸卵管避孕材料，克服了現(xiàn)有輸卵管避孕方法的局限性。理想的輸卵管避孕材料應(yīng)滿足無(wú)毒、生物相容性與組織相容性良好、對(duì)局部輸卵管上皮損傷小且組織損傷可逆、易于放置并阻塞輸卵管、避孕效果良好、避孕時(shí)限可控的要求?；谝陨弦?，該研究設(shè)計(jì)并合成了對(duì)溫度敏感的聚乳酸基形狀記憶高分子聚合物，通過(guò)調(diào)節(jié)軟段/硬段比例以及軟段/硬段的分子量，實(shí)現(xiàn)了該多嵌段聚合物的溫敏性可控，敏感溫度(一

4、般為材料的玻璃化轉(zhuǎn)化溫度(Tg))可控制在人體溫范圍。利用制得的形狀記憶多嵌段聚合物設(shè)計(jì)并加工為特定形狀(直徑大于輸卵管)的輸卵管避孕器。手術(shù)前，在特定溫度下(高于上述的T)將該避孕器加熱、拉伸變形，達(dá)到小直徑狀態(tài)，然后冷卻(低于上述的Tg)固型；進(jìn)行手術(shù)，將拉伸變形的避孕器放置于合適位置；在體熱的作用下，該避孕器回復(fù)至原始形狀，與輸卵管壁緊密接觸，完全地阻塞輸卵管腔。 實(shí)驗(yàn)分四個(gè)部分進(jìn)行研究與分析： (一)用于輸卵管避

5、孕的聚乳酸基形狀記憶材料的制備、表征及其理化性能研究。首先，通過(guò)熔融聚合法，由D,L-丙交酯和丁二醇制得聚乳酸基大分子二醇；然后該大分子二醇經(jīng)預(yù)聚、擴(kuò)鏈制得聚乳酸基形狀記憶聚合物，最后對(duì)所獲得的形狀記憶聚合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征及理化性能的研究。 (二)聚乳酸基形狀記憶聚合物生物安全性評(píng)價(jià)的研究。根據(jù)國(guó)家有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，采用內(nèi)毒素試驗(yàn)、細(xì)胞毒性試驗(yàn)、致敏試驗(yàn)、急性毒性試驗(yàn)、微核試驗(yàn)、細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)等一系列安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)

6、對(duì)聚乳酸基形狀記憶聚合物進(jìn)行評(píng)定。 (三)形狀記憶輸卵管避孕器在兔輸卵管內(nèi)的體內(nèi)試驗(yàn)。選擇雌性新西蘭兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，將聚乳酸基形狀記憶材料(PDLLA-PU)制成的輸卵管避孕器，通過(guò)手術(shù)的方式植入兔輸卵管內(nèi)，觀察植入避孕器后不同時(shí)間兔輸卵管粘膜的病理變化，評(píng)價(jià)材料與輸卵管組織的相容性及對(duì)輸卵管上皮的影響。 (四)臨床用形狀記憶輸卵管避孕器及放置器的形狀設(shè)計(jì)與初步制作。根據(jù)人輸卵管解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及聚乳酸基形狀記憶材料的記憶性能

7、及理化特性，篩選出一種最佳的輸卵管避孕器及放置器的方案進(jìn)行輸卵管避孕器的初步加工和制作，并賦予避孕器形狀記憶功能。 通過(guò)以上研究，為形狀記憶輸卵管避孕器有望臨床應(yīng)用提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 實(shí)驗(yàn)獲得以下主要結(jié)果和結(jié)論： (一)本研究所制備的聚乳酸基形狀記憶聚氨酯的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是37.68℃，適合用于制備作為體內(nèi)短期植入物的可生物降解型形狀記憶聚合物。通過(guò)兩步法制備的聚乳酸基形狀記憶聚合物具有優(yōu)良的形狀記憶固定率(1

8、00％)和形狀恢復(fù)率(97％)，且重復(fù)性優(yōu)良。隨著聚乳酸基形狀記憶聚合物中硬段含量的提高，材料的親水性增大。 (二)聚乳酸基形狀記憶聚合物生物安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，內(nèi)毒素含量符合標(biāo)準(zhǔn)；材料對(duì)體外生長(zhǎng)細(xì)胞和動(dòng)物均未表現(xiàn)出明顯的毒性；無(wú)致敏反應(yīng)；Ames試驗(yàn)、CHL染色體畸變?cè)囼?yàn)，、小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)均未表現(xiàn)出明顯的遺傳毒性。結(jié)論：上述方法制得的形狀記憶輸卵管避孕器材料基本能夠避免細(xì)菌污染和繁殖，材料的生物安全性良好。