南海真菌代謝產(chǎn)物的分離、合成及活性研究.pdf

1、全文分為二部分: 第一部分海洋天然產(chǎn)物xyloalleiloide A全合成及相關(guān)連烯化合物抗腫瘤活性研究 海洋天然產(chǎn)物XyloallenoideA是從海洋真菌2508<'＃>分離出來的一種結(jié)構(gòu)異常新穎的化合物，分子中含有環(huán)三肽、連烯基、肉桂酰胺。環(huán)三肽及含連烯基化合物在天然產(chǎn)物中很罕見，XyloallenoideA中的環(huán)三肽是首次發(fā)現(xiàn)的新環(huán)肽，這一物質(zhì)在真菌生物體內(nèi)估計會有獨(dú)特的作用，其藥理活性值得深入研究。本論文首次

2、報道該化合物全合成的研究，并進(jìn)一步做藥理活性研究。 XyloaIlenoide A的逆合成分析表明，它是由環(huán)三肽1和連烯肉桂酸2縮合而成。環(huán)三肽1含有三種氨基酸(L-Lys，N-Me-D-Val，N-Me-D-Ala)，它有三個縮合點(diǎn)(A，B，C)，考慮到N甲基的位阻，我們選擇A為縮合點(diǎn)。直鏈三肽3的合成采用化合物Boc-L-Lys(Cbz)-OH(4)和Boc-Val-OH(8)為原料。4和N-Me-D-Val-OMe(14)

3、合成出二肽15，然后水解得到16，16與N-Me-D-Ala-OMe縮合即得到直鏈三肽3。3經(jīng)皂化，脫Cbz保護(hù)基得到17，17在高度稀釋的溶液中，以不同的縮合劑縮合得到環(huán)三肽18，18脫去Boc保護(hù)基即得到環(huán)三肽1。當(dāng)縮合劑采用BOP-C1或EDCI/HOAt時，18環(huán)化的產(chǎn)率可分別達(dá)到42﹪和56﹪，但用Bop時，產(chǎn)率僅為7﹪。 連烯肉桂酸2的合成關(guān)鍵是連烯醇19的合成，通過實(shí)驗(yàn)，作者選擇以丙炔醇為原料，經(jīng)三步反應(yīng)合成。連烯

4、醇19經(jīng)溴代，Williamson等反應(yīng)合成出連烯肉桂酸2。2與環(huán)三肽1縮合即得到Xyloallenoide Al. 比較合成品與天然產(chǎn)物的各種波譜數(shù)據(jù)，它們的熔點(diǎn)，紅外，和HRMS都相同，但是丙氨酸部分的H-9(△δ 0.42)，H-17(△δ 0.23)，C-9(△δ 4.3)和C-17(△δ3.2)化學(xué)位移有一定的差異，旋光度也不同。因此，作者推斷天然產(chǎn)物XyloallenoideA中丙氨酸的立體構(gòu)型應(yīng)為L型，而不是D型。

5、為此，作者又以L-Boc-Lys(Cbz)-OH-D-Boc-Val-OH，L-Boc-Ala-OH為原料，經(jīng)相同的方法合成了目標(biāo)物Xyloallenoide A2，經(jīng)各種譜圖和旋光度表征，結(jié)果與天然產(chǎn)物的數(shù)據(jù)一致。因此，作者推定Xyloallenoide A中環(huán)三肽的立體構(gòu)型應(yīng)為L-Lys，D-Me-Val，L-Me-Ala。本文以口腔癌細(xì)胞KB和KBv200為靶點(diǎn)對所合成的重要中間體及目標(biāo)物的細(xì)胞毒活性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)直鏈三肽Boc

6、-Lys-MeVal-MeAla-OH，環(huán)三肽cyclo(Lys-MeVal-MeAla-)對口腔癌細(xì)胞KB和。KBv200沒有活性，合成的xyloallenoide Al具有中等強(qiáng)度的活性(KB，IC<,50>=36μM；KBv200，IC<,50>=43μM)。 本文在合成Xyloallenoide A過程中，還研究了連烯類化合物抗腫瘤活性構(gòu)效關(guān)系。 目前，從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了150多種連烯化合物，這些連烯化合物大都顯

7、示出較好的生理活性。本課題組從海洋真菌Xyllaria ＃2508中分離出多個連烯芳香醚類化合物。本文對這類結(jié)構(gòu)新穎的連烯化合物進(jìn)行合成及其生理活性研究，共合成出12個連烯化合物，所有化合物經(jīng)IR，<'1>H-NMR，<'13>C-NMR，MS，X-Ray和元素分析進(jìn)行了表征。 本文以口腔癌細(xì)胞KB和KBv200為靶點(diǎn)對所合成的十二種連烯化合物的細(xì)胞毒活性進(jìn)行了研究，所有12個連烯化合物都顯示出或弱或強(qiáng)的抗腫瘤活性，構(gòu)效關(guān)系研究

8、表明：連烯基團(tuán)的引入可以產(chǎn)生或增強(qiáng)這類芳香醚類化合物的抗腫瘤活性。對這類連烯化合物進(jìn)行全合成及構(gòu)效研究尚屬首次。 第二部分海洋真菌＃2106，＃2508代謝產(chǎn)物的研究 本論文研究了中國南海紅樹林內(nèi)生真菌＃2106和＃2508的代謝產(chǎn)物，本課題組先前已從＃2508中分離出很多結(jié)構(gòu)新穎，活性較好的化合物，此次作者又從＃2508代謝產(chǎn)物中分離得到四個新的連烯化合物。從＃2106代謝產(chǎn)物中分離得到No 2106 A和環(huán)二肽兩個新