新型噻唑烷酮類HIV-1 NNRTIs的設(shè)計、合成及活性研究.pdf

1、人免疫缺陷病毒1型（Human Immunodeficiency Virus type1，HIV-1）是艾滋病（the acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）的主要病原體。自從1981年發(fā)現(xiàn)以來，目前已經(jīng)成為危害人類生命健康的重大傳染性疾病。雖然高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法（highly active antiretroviral therapy，HAART）的實施是抗艾滋病治療的一項重大突破，但是耐藥性的

2、出現(xiàn)及長期服藥的毒性問題也極大地限制了該療法的應(yīng)用，新型抗艾滋病藥物的研發(fā)依然刻不容緩。 HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs）是HAART療法的重要組成部分。NNRTIs具有結(jié)構(gòu)多樣性，但都作用于HIV-1 RT的疏水性口袋。該類藥物具有高效、低毒的優(yōu)點，但是由于耐藥毒株的蔓延使該類藥物迅速喪失臨床效價。因此新型、高效、

3、低毒、廣譜抗耐藥的NNRTI的研發(fā)是目前抗HIV藥物研究的重要方向之一。 先導(dǎo)化合物的確定是基于配體設(shè)計的首要環(huán)節(jié)。噻唑烷酮類化合物是一類結(jié)構(gòu)新穎的NNRTI，經(jīng)結(jié)構(gòu)的修飾和改造，發(fā)現(xiàn)了一系列具有很高抗HIV-1活性的噻唑烷酮類化合物，具有非常廣闊的研發(fā)前景。 本論文以噻唑烷酮類NNRTI為先導(dǎo)物，借鑒噻唑烷酮類NNRTI的結(jié)構(gòu)特征及與RT的結(jié)合模式，通過分子模擬以及化合物分子與RT氨基酸殘基的相互作用分析，合理引入活性

4、取代基，構(gòu)建了與靶點緊密結(jié)合的新型噻唑烷酮類系列化合物，并利用Sybyl7．0中Flex X模塊進行虛擬篩選，選取評價得分較高的化合物進行定向合成。 本課題設(shè)計的噻唑烷酮類化合物與先導(dǎo)化合物化合物相比，具有如下結(jié)構(gòu)特點：（1）C-2位上的芳香醛替代為萘基，增加了疏水性；（2）N1位上的取代苯基替換為芐基，增加化合物的靈活性；（3）將羰基替代為硫羰基，對噻唑烷酮的五元母環(huán)進行改造為六元母環(huán)，以討論噻唑烷酮類化合物的構(gòu)效關(guān)系。

5、 對所設(shè)計的噻唑烷-4-酮類化合物，經(jīng)過芳香胺、巰基酸和芳香醛一步親核加成縮合制得。噻唑烷-4-硫酮類衍生物由相應(yīng)4-酮類化合物的硫羰基化反應(yīng)制得。所合成化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)由IR、MS以及1H-NMR、13C-NMR光譜分析確證。 所合成的化合物進行了體外抗HIV-1（ⅢB）、HIV-2（ROD）活性篩選。試驗結(jié)果表明，部分噻唑烷酮類化合物表現(xiàn)出了一定的活性，其中化合物c2：3-（2，4-二氯-苯基）-2-（2，6-二氯-苯基）