不含有Michael受體的新型噻唑烷酮類化合物的合成.pdf

1、目前，癌癥已成為僅次于心腦血管疾病的第二號人類殺手，嚴重威脅著人類的生命。由癌癥而引發(fā)的問題也越來越成為社會經(jīng)濟發(fā)展的負擔(dān)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界每年死于癌癥的患者約800萬。因此，癌癥的預(yù)防與治療任務(wù)十分艱巨。由于對癌癥的病變和轉(zhuǎn)移、抗癌藥物對癌細胞的作用機制認識的局限性，人類目前尚不能完全治愈癌癥，至多只能非常有限地延長癌癥病人的存活時間。癌癥疾病的長期存在、癌癥新發(fā)病例的大幅增長以及癌癥難以治愈的特點決定了人類社會對抗癌藥物的

2、需求將不斷增長。
　　 經(jīng)過了半個多世紀的努力，人們通過化療途徑治療癌癥取得了巨大的進步，很多領(lǐng)域也取得了重大的成功。比如，用順鉑治療睪丸癌，部分或完全緩解率可達85％，5年存活率高于90％。另一個例子是霍奇金病，它的自然緩解率只有5％，但經(jīng)過化療之后，完全緩解率可超過80％。但是，其他的癌癥很難用化療或其他的方法進行成功治愈。最為流行的癌癥，肺癌的5年存活率低于15％，更加嚴峻的，肝癌和胰腺癌治療后的5年存活率低于10％。而且

3、，對于傳統(tǒng)的化療制劑而言，其自身的兩大瓶頸（對人體極大的副作用和多耐藥性的產(chǎn)生）仍然制約著其發(fā)展及應(yīng)用。新型抗癌藥物的研發(fā)成為藥物研發(fā)領(lǐng)域中的最為迫切的需求，同樣也是最為嚴峻的挑戰(zhàn)之一。
　　 本實驗室通過長期對噻唑烷酮類化合物的組合庫構(gòu)建及生物活性篩選，發(fā)展出了一系列具有良好抗癌活性的先導(dǎo)化合物，其中，這類化合物的最為優(yōu)越的性能是:1、對癌細胞具有選擇性的細胞毒性，而對正常細胞無害;2、在治療肺部癌癥時，此類化合物對耐藥性的肺

4、癌細胞H460RT仍然表現(xiàn)出很好的細胞毒性，預(yù)示著此類化合物可以發(fā)展成為紫杉醇的替代藥物進行肺癌治療。為了深入研究此類化合物的優(yōu)良特性，本實驗室已經(jīng)開始在分子結(jié)構(gòu)層面上展開課題。我們把切入點放在此類化合物分子骨架中的Michael受體上，通過兩條新的合成路線:一條針對之前活性化合物進行分子骨架的重構(gòu)，另一條可以進行多樣化氨基修飾的組合庫合成，最終合成出不含Michael受體的噻唑烷酮分子，以此為進一步研究Michael受體的存在對于噻唑

5、烷酮分子的抗癌活性的影響打下基礎(chǔ)。同時，我們頁成功將多樣化氨基取代反應(yīng)引入到了合成傳統(tǒng)的噻唑烷酮的步驟中去，大大豐富了組合庫的多樣性，為尋找新型的活性化合物分子奠定了基礎(chǔ)。
　　 試驗創(chuàng)新點:
　　 1、通過全新的合成路線實現(xiàn)了不含Michael受體的噻唑烷酮化合物的合成;
　　 2、將胺基偶聯(lián)反應(yīng)引入噻唑烷酮的合成中去，豐富了噻唑烷酮化合物庫的多樣性;
　　 3、新型噻唑烷酮化合物具有良好的水溶性;