中國人大腸癌EGFR及K-Ras基因突變的初步研究.pdf

1、近年來，大腸癌在全球以及我國的發(fā)達地區(qū)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，提高治療效果、延長生存時間是目前急需解決的問題。與此同時，新的治療方法和藥物也在不斷問世，分子靶向藥物是發(fā)展最快的一個方向，特別是單克隆抗體與傳統的化療藥物的聯合已經使得晚期大腸癌患者的生存期超過了24個月。小分子靶向藥物在大腸癌方面的應用也在不斷探索之中，其較低的毒性和靶向的特異性引起廣泛的關注，而表皮生長因子受體(EGFR)的靶向抑制劑就是其中之一。 眾多的研究表

2、明，EGFR過度表達與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關系，作為EGFR抑制劑之一的吉非替尼也就應運而生，并在治療非小細胞肺癌方面取得了較好的效果。進一步的研究發(fā)現，吉非替尼在非小細胞肺癌患者中的療效與EGFR外顯子突變有密切關系，使得檢測EGFR外顯子突變成為預測吉非替尼療效的手段之一。因此，檢測大腸癌EGFR外顯子突變也為將吉非替尼療應用于大腸癌提供理論依據。K-Ras基因是EGFR信號轉導通路下游的一個基因，它的突變使得細胞不需要E

3、GFR信號轉導而直接激活下游的激酶系統，是大腸癌腫瘤形成的多種機制之一，并導致對EGFR的單克隆抗體的耐藥，因此，探索EGFR外顯子和K-Ras基因突變將為大腸癌分子靶向治療提供理論依據。 目的 繪制中國人大腸癌EGFR外顯子及K-Ras基因的突變譜，為基因靶向藥物設計、臨床療效預測等提供依據。 方法 取2004年1月至2006年3月經復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院手術治療的39例結直腸腺癌患者的石蠟包埋標本，每例

4、切取10h厚的組織，經過DNA提取、PCR擴增及產物純化、基因測序等步驟對EGFR基因的18-21號外顯子及K-Ras基因的12，13及61號編碼子的突變情況進行測定。同時對39例患者進行生存隨訪，使用SPSS 12.0的統計軟件進行各種統計分析。 結果 (1)所有39例大腸癌組織中共有15例存在EGFR第19號外顯子的缺失突變，突變率為38.5％，均為第2238-2255位核苷酸缺失(2例為純合型突變，其余均為雜合型突

5、變)。 (2)檢測EGFR第20號外顯子第2607位核苷酸的多態(tài)性發(fā)現：野生型(從型)占74.4％，而雜合型(AG型)占25.6％，無突變型。 (3)未檢測到EGFR第18及21號外顯子突變。 (4)共有12例存在K--Ras基因第12號編碼子突變，均為替代型錯義突變，突變率為30.8％。 (5)單因素分析發(fā)現病理分化程度與K-Ras基因突變有關(P=0.021)，多因素分析未發(fā)現與K-Ras突變有關的臨

6、床病理學因素；而單因素和多因素分析均未發(fā)現與EGFR基因突變有關的臨床病理學因素。 (6)中位隨訪時間為26.5個月，單因素分析未發(fā)現EGFR基因突變或K-Ras基因突變與患者的總生存時間有關，而多因素分析發(fā)現EGFR突變與總生存時間有明顯相關性(P=0.027)。 結論 (1)中國人大腸癌EGFR基因的突變率明顯高于歐美國家，以19號外顯子的第2238-2255位核苷酸缺失為主。 (2)大腸癌EGFR外