鴉膽子抗癌及副作用分子機理的網(wǎng)絡化研究.pdf

1、鴉膽子作為一種常見的中草藥，長期用于有效治療瘧疾，寄生蟲和腐蝕贅疣等疾病。近年來，鴉膽子被發(fā)現(xiàn)具有廣譜抑制癌細胞生長的作用，因而受到廣泛關注。其中，鴉膽子油性提取物油酸和亞油酸具有明顯抗癌效果，在國內作為抗癌藥劑已生產上市。最近研究表明，鴉膽子多種水溶性成分也具有抗癌細胞生長的作用;部分成分進入了抗癌細胞試驗或臨床初期試驗。然而，與其它中草藥一樣，鴉膽子抗癌活性的潛在機制尚未被闡述清晰。因此，對鴉膽子的抗癌分子機制的深入研究，將有助于鴉

2、膽子在臨床治療上的理性開發(fā)。
　　 在本次研究中，我們引入了一種新的計算機輔助策略，以探索鴉膽子療效機制尤其是其分子網(wǎng)絡化抗癌作用。通過反向對接技術掃描整個人類蛋白結構空腔，以獲得部分水溶性鴉膽子活性成分的潛在靶點，并通過藥效團分析和柔性對接進一步驗證成分靶點相互作用。在13個鴉膽子水溶性成分的反向對接結果中，一共發(fā)現(xiàn)了902個的潛在靶點，其中54個是已知的癌癥相關靶點。通過與相應的藥物與靶點結合力比較后，發(fā)現(xiàn)所有預測的7，11

3、9個成分靶相互作用中，2，100個相互作用（約占29.5％）有相近或者更好的結合力。另外，通過藥效團分析發(fā)現(xiàn)71.1％的靶點成分組（靶點對應的所有成分組合）中成分與相應靶點藥物有三個或三個以上共同的結構特征。
　　 進一步以非小細胞肺癌(NSCLC)為例的網(wǎng)絡分析，顯示出鴉膽子抗癌活性可能是通過不同層次的成分靶點交叉互相作用實現(xiàn)的。同時作用于MAPK信號通路和抗凋亡過程的磷酸化通路中多個關鍵蛋白可能是鴉膽子有效和持續(xù)抑制阻斷NS

4、CLC擴增和發(fā)展的主要原因。鴉膽子作用多個靶點蛋白很可能引起疊加或協(xié)同效應的產生，同時也可能避免了以往藥物針對單個靶點蛋白所遇到的基因多態(tài)性導致的抗藥性問題。此外，我們發(fā)現(xiàn)鴉膽子可能通過至少三條通路引起嚴重的低血壓:(a)調節(jié)血管平滑肌收縮;(b)干擾腎素血管緊張素系統(tǒng);(c)醛固酮調節(jié)的K+重吸收通路(aldosterone-regulated sodium re-absorption)。這揭示鴉膽子及其成分有可能是一種潛在的長效抗高