人工智能在非小細(xì)胞肺癌靶向藥物設(shè)計(jì)和輔助診斷中的應(yīng)用研究.pdf

1、目的：
　　本論文結(jié)合多種分子模擬技術(shù)對(duì)非小細(xì)胞肺癌一個(gè)新的治療靶標(biāo)：受體酪氨酸激酶Mer，以及對(duì)其具有抑制活性的化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究，旨在建立高效預(yù)測(cè)模型，研究抑制劑與Mer受體激酶的結(jié)構(gòu)特征和相互作用機(jī)理，為設(shè)計(jì)新的高活性抑制劑提供指導(dǎo)；基于基因表達(dá)式編程方法和生物標(biāo)志物，建立非小細(xì)胞肺癌智能化診斷模型，提高診斷的準(zhǔn)確率，使患者得到及時(shí)治療。
　　方法：
　　1、根據(jù)一系列具有Mer受體激酶抑制作用的化合物結(jié)構(gòu)和活性

2、，利用三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）方法建立計(jì)算模型，分析影響化合物活性的重要結(jié)構(gòu)特征；采用分子對(duì)接技術(shù)模擬化合物與Mer受體激酶的結(jié)合模式，分析化合物在活性位點(diǎn)部位的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，初步探討相互作用機(jī)理；最后，用分子動(dòng)力學(xué)模擬對(duì)結(jié)合自由能進(jìn)行計(jì)算，比較了不同活性抑制劑結(jié)合模式的差異，并且將自由能分解到每個(gè)殘基上，分析對(duì)相互作用起重要作用的殘基。
　　2、選擇在醫(yī)院常規(guī)檢查中容易測(cè)定的肺癌相關(guān)生物標(biāo)志物如乳酸脫氫酶（LDH）、C反應(yīng)

3、蛋白（CRP）、纖維蛋白原（FIB）、癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及一些體內(nèi)元素（K、Na、Cl、Ca、Mg、P），首先，對(duì)它們進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，確定在非小細(xì)胞肺癌患者組和對(duì)照組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)志物；用ROC曲線對(duì)確定的標(biāo)志物的檢測(cè)敏感性進(jìn)行分析，確定敏感性高的標(biāo)志物組合；最后建立基于基因表達(dá)式編程（GEP）的智能化診斷模型。
　　結(jié)果：
　　1、基于具有Mer受體激酶抑制活性的43個(gè)化合物結(jié)構(gòu)和活性

4、建立了可靠性和預(yù)測(cè)能力較高的QSAR模型（q2=0.599，r2=0.984，rext2=0.728）。模型顯示化合物的疏水性、氫鍵供體和氫鍵受體對(duì)活性有重要作用。通過(guò)分子對(duì)接，確定了一些重要的氨基酸殘基，包括與配體形成氫鍵的GLU595，PRO672，MET674和LYS675，以及和配體之間存在疏水性作用的LEU593，ILE650，LEU671，PRO672，MET674和VAL804。分析了受體中兩個(gè)重要的區(qū)域：疏水區(qū)域和溶劑區(qū)

5、域，疏水區(qū)域可以容納疏水性基團(tuán)，溶劑區(qū)域內(nèi)的基團(tuán)可以改善抑制劑的物理或藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。分子動(dòng)力學(xué)模擬利用蛋白質(zhì)和小分子的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，對(duì)不同抑制劑結(jié)合模式進(jìn)行了研究，分析了影響小分子與蛋白質(zhì)結(jié)合的因素。采用MM-GBSA（molecular mechanics/generalized born surface area）方法對(duì)結(jié)合自由能進(jìn)行計(jì)算，其計(jì)算結(jié)果與預(yù)測(cè)活性值相符。MM-GBSA自由能分解確定了重要的氨基酸殘基，與對(duì)接結(jié)果相一致。

6、r>　　2、通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)和ROC曲線分析，確定了CRP、FIB、CEA、Ca、Mg在非小細(xì)胞肺癌患者組和對(duì)照組之間有顯著性差異（P<0.05），并且敏感性較高，通過(guò)對(duì)這5個(gè)標(biāo)志物進(jìn)行不同的組合，最終建立了兩個(gè)GEP模型，其中一個(gè)包括所有的5個(gè)標(biāo)志物，另一個(gè)不包括Ca和Mg。兩個(gè)模型都顯示了較高的預(yù)測(cè)能力，準(zhǔn)確率分別達(dá)到了91％（245/270）和89%（240/270）。
　　結(jié)論：
　　3D-QSAR、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)等