穩(wěn)定的CPS11衍生物的臨床前預(yù)研究.pdf

1、CPS11無(wú)論在體外活性評(píng)價(jià)還是在體內(nèi)的藥效學(xué)評(píng)價(jià)中，都表現(xiàn)出很高的抗腫瘤生長(zhǎng)活性和抑制血管新生活性。但CPS11難以制備得到高純度的產(chǎn)品，并且在放置過(guò)程中極其不穩(wěn)定。因此，CPS11難以開(kāi)發(fā)成臨床上可用的藥物。基于此，我們合成了一系列CPS11的前藥，通過(guò)溶液穩(wěn)定性研究、溶解度研究、動(dòng)物體內(nèi)/體外代謝研究、動(dòng)物組織分布研究和體內(nèi)/體外藥效學(xué)評(píng)價(jià)篩選得到化合物Ⅱ。
　　 化合物Ⅱ可制備成有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽，提高了化合物在水中的溶

2、解度?；衔铫蛟谌芤褐械姆€(wěn)定性較CPS11大大提高。并且化合物Ⅱ在放置一年半后，HPLC測(cè)試顯示純度沒(méi)有明顯變化?；衔铫蛟趧?dòng)物體內(nèi)可迅速代謝出活性物質(zhì)CPS11和沙利度胺?；衔铫蚓哂休^好的生物利用度，小鼠灌胃給藥和腹腔給藥的生物利用度分別為60.7％和79.5％。化合物Ⅱ在體外不同生物樣品中具有類(lèi)似的代謝模式，可避免不同種屬代謝差異而導(dǎo)致的活性或毒性差異，且引入基團(tuán)為內(nèi)源性的物質(zhì)-煙酸，可降低或避免由于引入基團(tuán)可能產(chǎn)生的毒副作用。<

3、br>　　 體外活性評(píng)價(jià)結(jié)果表明化合物Ⅱ能夠顯著抑制ECV-304細(xì)胞的增殖活性，IC50為0.143μM；化合物Ⅱ在195μM的濃度下對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞小管形成抑制為91.9％。在鼠源黑色素瘤B16肺轉(zhuǎn)移模型中，化合物Ⅱ能夠顯著抑制B16在動(dòng)物肺部形成轉(zhuǎn)移灶，抑制率為74％，并且對(duì)動(dòng)物沒(méi)有顯著的毒性作用。在鼠源腦膠質(zhì)瘤G422皮下腫瘤模型的藥效實(shí)驗(yàn)中，化合物Ⅱ與BCNU聯(lián)合用藥組抑瘤率為71.14％，CDI為0.58；表明化合物Ⅱ與