TGF-β信號(hào)通路相關(guān)基因多態(tài)性與肝癌、鼻咽癌遺傳易感性研究.pdf

1、肝癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)和鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma，NPC)是影響人類健康的常見(jiàn)惡性腫瘤，在我國(guó)其發(fā)病率和死亡率都很高。目前在這兩種腫瘤的診療中存在早期診斷難、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、治療缺乏針對(duì)性等問(wèn)題，因此對(duì)其發(fā)病機(jī)制、診治新技術(shù)的研究具有重要意義。肝癌發(fā)生的重要風(fēng)險(xiǎn)因素包括乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)感染、丙型肝炎病毒(hepatitisCviru

2、s，HCV)感染、黃曲霉素暴露和酗酒等；鼻咽癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素包括EB病毒感染和化學(xué)致癌物暴露等。對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)因素的控制可以明顯降低腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。肝癌和鼻咽癌都屬于多基因疾病，具有明顯的家族聚集性，說(shuō)明宿主的遺傳因素在其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。鑒定這些遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，并闡明它們與其他風(fēng)險(xiǎn)因素之間的相互作用機(jī)制，可以為腫瘤的早期預(yù)防和診斷提供特異的遺傳標(biāo)志物，并為臨床治療提供合理的靶標(biāo)，同時(shí)在術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移檢測(cè)中也具有重要應(yīng)用價(jià)值。

3、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforminggrowthfactor-betal，TGF-β)是一類多功能的多肽類生長(zhǎng)因子，其信號(hào)主要通過(guò)兩種類型的跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體及胞內(nèi)信號(hào)分子Smad傳導(dǎo)。TGF-β廣泛存在于人體各個(gè)細(xì)胞中。其信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的增殖與分化、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生、血管的生成及機(jī)體免疫系統(tǒng)均起著重要的調(diào)節(jié)作用。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明TGF-β信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，在腫瘤發(fā)生的早期TGF

4、-β通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等抑制腫瘤的形成；而在腫瘤發(fā)展階段則通過(guò)促進(jìn)上皮-基質(zhì)的轉(zhuǎn)化、促進(jìn)腫瘤血管的形成、免疫抑制/逃逸等促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。TGFβ1及其受體TGFβRI，TGFβRII和其下游靶基因MCP1作為該通路的核心基因，其突變與TGF-β信號(hào)的強(qiáng)弱和能否正常下傳密切相關(guān)，與包括肝癌、鼻咽癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在關(guān)聯(lián)。因此，TGFβ1、TGFβRI、TGFβRII、MCP1是生物學(xué)證據(jù)非常充分的

5、腫瘤候選基因。 已知TGFβ1、TGFβRI、TGFβRII、MCP1基因的多態(tài)性位點(diǎn)可以影響基因的表達(dá)、蛋白的活性與穩(wěn)定性、蛋白間的相互作用等，從而可能與肝癌和鼻咽癌等腫瘤的易感性及發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)，人類基因組中最常見(jiàn)的多態(tài)性形式是單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)。根據(jù)目前已經(jīng)報(bào)道的以上基因的SNPs，我們選取了已證實(shí)存在功能以下SNPs進(jìn)行肝癌、鼻咽癌的遺傳易感性關(guān)聯(lián)研究

6、，包括TGFβ1C-509T、TGFβR/Int7G24A、TGFβRI*6A、TGFβRIIG-875A、MCP1A-2136T、MCP1A-2518G的6個(gè)SNP位點(diǎn)。在434例肝癌病例、593例鼻咽癌病例和480例健康對(duì)照中通過(guò)PCR-RFLP法進(jìn)行了分型，采用Logistic回歸分析，并校正年齡、性別、吸煙、飲酒等風(fēng)險(xiǎn)因素后，我們發(fā)現(xiàn)TGFβ1C-509T、TGFβRIInt7G24A、TGFβRI*6A、TGFβRIIG-87

7、5A、MCP1A-2136T這5個(gè)SNPs與肝癌和鼻咽癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間均無(wú)關(guān)聯(lián)，而且進(jìn)一步根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分層分析后，結(jié)果表明這5個(gè)SNPs仍然與肝癌和鼻咽癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間無(wú)關(guān)聯(lián)。同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)這些SNPs與鼻咽癌的嚴(yán)重程度之間也不存在關(guān)聯(lián)。提示以上位點(diǎn)可能在肝癌及鼻咽癌的易感性機(jī)制及鼻咽癌的發(fā)展過(guò)程中不發(fā)揮主要作用。而我們研究發(fā)現(xiàn)MCP1A-2518G與肝癌、鼻咽癌的易感性存在顯著關(guān)聯(lián)。其GG基因型與肝癌的高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(95％CI:1

8、.224-2.550，P=0.002)，進(jìn)一步根據(jù)HBV感染狀態(tài)進(jìn)行分層分析后發(fā)現(xiàn)，其與肝癌易感性之間的關(guān)聯(lián)程度仍然很強(qiáng)(95％CI:1.334-4.074，P=0.003)；而在鼻咽癌的研究中發(fā)現(xiàn)MCP1A-2518G的G等位與鼻咽癌的高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(95％CI:1.085-1.833，P=0.01)，而與鼻咽癌的嚴(yán)重程度無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。 通過(guò)以上關(guān)聯(lián)研究，我們發(fā)現(xiàn)了MCP/A-2518G作為啟動(dòng)子區(qū)的一個(gè)功能位點(diǎn)與肝癌、鼻咽癌的遺