基于聚磷酸酯的紫杉醇前藥的合成、表征及性能研究.pdf

1、紫杉醇（Paclitaxel，PTX）是一種三環(huán)二萜類化合物，對乳腺癌、卵巢癌、食道癌及非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤有顯著的抑制作用，但因其多環(huán)結(jié)構(gòu)導(dǎo)致疏水性很強，給臨床使用帶來困難。紫杉醇前藥是一種有效改善紫杉醇水溶性，降低其對正常組織毒副作用的結(jié)構(gòu)形式。聚磷酸酯（Polyphosphoesters, PPEs）有良好的生物相容性和生物可降解性，已被廣泛應(yīng)用于組織工程和藥物、基因及蛋白質(zhì)載體的研究中。為了改善紫杉醇的水溶性，提高其應(yīng)用安全性

2、及生物利用度，本論文中利用紫杉醇引發(fā)環(huán)狀酯類單體開環(huán)聚合（ROP），設(shè)計合成了基于聚磷酸酯的多功能紫杉醇前藥，對其結(jié)構(gòu)和應(yīng)用性能進行研究。本論文的研究內(nèi)容包括以下兩個部分：
　　一、具有靶向藥物輸送的多功能高分子前藥PTX-PEEP-FA的合成、表征及性能研究
　　以辛酸亞錫[Sn(Oct)2]為催化劑，利用紫杉醇藥物引發(fā)環(huán)狀磷酸酯單體2-乙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷（EOP）開環(huán)聚合，制備水溶性的聚磷酸酯-紫

3、杉醇鍵合的高分子前藥（PTX-PEEP），再通過酯化反應(yīng)，在高分子前藥末端引入葉酸分子，獲得具有靶向分子修飾的、水溶性紫杉醇前藥（PTX-PEEP-FA）。通過核磁共振波譜（1H NMR、31P NMR）、紅外光譜（FT-IR）、高效液相色譜（HPLC）、大分子質(zhì)譜（MALDI-TOF MS）以及紫外光譜（UV-Vis）測試對高分子前藥的結(jié)構(gòu)進行表征。利用熒光探針法、透射電子顯微鏡（TEM）及動態(tài)光散射（DLS）對高分子前藥的自組裝行為

4、進行研究，表明高分子前藥PTX-PEEP-FA能夠在水溶液中自組裝形成以紫杉醇為核、聚磷酸酯鏈段為殼的球形膠束，且膠束直徑在150 nm以下，分散均勻。聚合物前藥體外降解行為研究表明磷酸二酯酶1（PDE1）能夠加速聚磷酸酯鏈段的降解，釋放出原藥PTX。體外釋放研究表明前藥 PTX-PEEP在有無 PDE1的作用下都具有良好的緩釋效果。PTX-PEEP前藥膠束能夠同時包載疏水藥物紫杉醇和阿霉素（DOX），并能實現(xiàn)模型藥物的緩慢釋放。利用

5、MTT法進行體外細(xì)胞毒性分析，結(jié)果表明 PEEP、前藥PTX-PEEP都具有良好的生物相容性、低毒性?；罴?xì)胞工作站系統(tǒng)監(jiān)測的體外內(nèi)吞試驗結(jié)果表明，包載DOX的PTX-PEEP-FA前藥膠束能夠成功內(nèi)化進入人宮頸癌細(xì)胞（HeLa cell line）和人口腔上皮癌細(xì)胞（KB cell line），且葉酸受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用更有利于細(xì)胞對葉酸修飾的載藥膠束的攝取。
　　二、基于聚磷酸酯的兩親性聚酯鍵合的紫杉醇前藥（PTX-PCL-b-P

6、EEP）的合成、表征及性能研究
　　為了提高前藥對其它疏水藥物的包載能力，增強膠束的穩(wěn)定性，在前藥中引入親脂性的聚己內(nèi)酯鏈段。利用紫杉醇連續(xù)引發(fā)ε-己內(nèi)酯（ε-caprolactone,ε-CL）和磷酸酯（EOP）開環(huán)聚合，獲得兩親性聚酯鍵合的紫杉醇前藥（PTX-PCL-b-PEEP）。熒光探針法研究結(jié)果表明其具有較低的臨界膠束濃度（cmc），利用 TEM和 DLS對其自組裝行為的研究表明，前藥PTX-PCL-b-PEEP在水溶液