基于基因表達譜的腫瘤放療敏感基因識別方法研究.pdf

1、數(shù)以萬計的生物體活細(xì)胞中的基因在正常情況下會沿著對應(yīng)的固定模式進行基因表達，但是細(xì)胞進入疾病狀態(tài)時，基因發(fā)生突變，基因的表達模式出現(xiàn)異常化，這就是所謂的基因差異表達。探索腫瘤細(xì)胞中的差異表達基因可以獲得基因中蘊含的豐富的信息。基因芯片技術(shù)被廣泛應(yīng)用到生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，它可以同時獲得成千上萬的基因在不同情況不同狀態(tài)下的基因表達譜，該基因表達譜數(shù)據(jù)中蘊含著豐富的基因活動信息。
　　目前臨床上治療腫瘤的有效手段之一就是放射治療，例如大約

2、有70％的癌癥病人在癌癥治療的過程中需要使用放射治療，其中大約有40％的癌癥可以用放療根治。大量研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者對放療的反應(yīng)情況主要是取決于患者個體固有的放射敏感性，腫瘤本身固有的放射敏感性與輻射誘導(dǎo)的基因表達和基因調(diào)控有關(guān)系。所以，找到的腫瘤放療敏感基因可以確定哪些病人適合放療和所應(yīng)用的放射的劑量，從而大大提高腫瘤放射治療的效果。腫瘤基因表達譜數(shù)據(jù)具有高維度和小樣本的特點。識別放療敏感基因，不僅可以挖掘潛在的基因信息，而且有助于我們

3、了解癌癥等疾病的發(fā)病發(fā)展機制，也能在臨床上提高腫瘤放療療效。
　　本論文側(cè)重于識別放療敏感基因的計算方法，主要工作體現(xiàn)在如下幾個方面:
　　首先，我們開發(fā)了兩個基于約束回歸的方法，非負(fù)最小二乘法(NNLS)、彈性網(wǎng)法(Elastic Net)，兩個基于網(wǎng)絡(luò)的方法，KEGGSDRW、PPISDRW方法，來識別腫瘤放療敏感基因。考慮到基因表達的非負(fù)性，通過NNLS得到的非負(fù)最小二乘解比普通最小二乘的解更有意義。Elastic N

4、et是近來發(fā)展起來的一種回歸方法，Elastic Net的懲罰項同時包含L1懲罰項和L2懲罰項，既能實現(xiàn)變量壓縮又能處理共線性的參數(shù)估計問題?；谙闰灳W(wǎng)絡(luò)信息的KEGGSDRW方法和PPISDRW方法，是結(jié)合定向隨機游走(DRW)與Spearman相關(guān)系數(shù)來建立的。DRW遍歷整個網(wǎng)絡(luò)，其可以評估網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中每個基因的重要性。第二，在NCI-60基因表達數(shù)據(jù)上，我們應(yīng)用上述方法得到腫瘤放療敏感基因。對各個方法分類性能預(yù)測進行研究，結(jié)果表

5、明Elastic Net、KEGGSDRW和PPISDRW方法識別的基因的分類性能預(yù)測較佳。第三，基于超幾何分布進行通路富集分析。結(jié)果顯示基于先驗網(wǎng)絡(luò)信息的方法在疾病相關(guān)通路富集性方面表現(xiàn)出較大優(yōu)勢，即基于網(wǎng)絡(luò)的方法得到的顯著富集通路大多數(shù)是集中在人類疾病功能模塊。為了進一步驗證結(jié)果的有效性和可靠性，我們對上述方法識別出來的腫瘤放療敏感基因進行關(guān)聯(lián)富集分析。結(jié)果表明通過這些方法識別出來的腫瘤放療敏感基因的基因相關(guān)性是顯著富集的。